Studier på forskningscentret för barnsjukdomar

Docent Mikael Kuitunens forskargrupp forskar i hur en allergisk sjukdom utvecklas och hur man återhämtar sig från den. Kan probiotika förhindra förekomsten av allergier? Har probiotika en effekt vid behandling av en allergisk sjukdom?

Allergiska och autoimmuna sjukdomar har ökat kraftigt under de senaste decennierna, och ökningen av dessa sjukdomar har associerats med en minskad mikrobiombelastning i tidig barndom.

Mikale Kuitunens forskargrupp etablerades år 1999. Gruppen arbetar för att avgöra om en probiotisk intervention som ges före, under och omedelbart efter födseln minskar förekomsten av allergi och påskyndar läkningen.

Forskarna vill ta reda på hur administrering av probiotika påverkar förekomsten av allergi långsiktigt. Dessutom får man information om huruvida en probiotisk intervention är kopplad till uppkomsten av tarmmikrobiom, allergier och autoimmuna sjukdomar.

– Baserat på resultaten hittills minskade den probiotiska interventionen förekomsten av atopisk dermatit med 25–30 procent före två års ålder. Vi ser fram emot ytterligare forskning om mikrobiom i det här materialet, säger Mikael Kuitunen.

Det har varit särskilt inspirerande att samarbeta med olika forskargrupper och att följa utvidgningen av allergiforskningen till nya områden inom pediatrik.

Kontaktuppgifter
Mikael Kuitunen
HUS, Sjukvård för barn och unga
mikael.kuitunen(a)hus.fi

Professor Mika Mäkeläs forskargrupp studerar astma och svåra födoämnesallergier hos barn. Målet är att utveckla bättre metoder för diagnostiken och behandlingen av allergiska sjukdomar hos barn.

Den nya informationen kommer också att hjälpa vårdpersonal och familjer att samarbeta när de fattar vårdbeslut.

– Definitionen och diagnostiken av astma hos barn bygger fortfarande på ganska vaga slutsatser om symtomen. Därför studerar vi också sjukdomens patofysiologi, orsaken till sjukdomens uppkomst, för att utveckla bästa möjliga behandlingar för olika typer av astma, säger Mika Mäkelä.

HUS Hud- och allergisjukhus var det första nordiska centret som startade en hyposensibiliseringsstudie 2005. Forskarna har sedermera utvecklat indelningen av lindriga och svåra födoämnesallergier och sökt nya vårdformer för de mest svårbehandlade patienterna.

– Målet är att öka informationen om astma och födoämnesallergier så att den kan hjälpa yrkespersoner i det diagnostiska beslutsfattandet, men också i samarbete med familjer. Ju mer information vi kan ge om behandlingen av sjukdomen och sjukdomsförloppet, desto bättre kommer vi att kunna skapa en fungerande dialog som stöder genomförandet av behandlingen och orken hos barn och familjer, säger Mäkelä.

Forskargruppen utreder faktorer som definierar sjukdomens varaktighet och svårighetsgrad i vävnaderna och andningsfysiologin. När det gäller födoämnesallergier har fokus hittills legat på utveckling av diagnostik baserad på molekylära allergologiska bestämningar och hyposensibilisering mot födoämnen.

Astmadiagnostik för små barn

Resultaten av gruppens arbete är bland annat metoden för astmadiagnostik för små barn som införts i Finland.

– Vi har också visat att spädbarn och småbarn ännu inte har kroniska och irreversibla förändringar i luftvägarnas slemhinnor. Därför hinner man också relativt lugnt överväga behandlingarna med familjen.

En av forskargruppens stora vinningar är också utvecklingen av metoder för hyposensibilisering mot födoämnesallergi.

Patienter som tidigare fått en plötslig och allvarlig allmän allergisk reaktion på födoämnen, anafylaxi, kan använda dessa födoämnen dagligen och behöver inte vara rädda för skadliga exponeringar.

Mäkeläs forskargrupp inledde sin verksamhet år 2000 och gruppen har expanderat kraftigt under årens lopp. I gruppen ingår nu 10–15 personer. Största delen av dem är barnläkare och barnallergologer. Majoriteten av de unga doktoranderna siktar på att bli barnläkare. Gruppen har stark kompetens inom barnallergologi och klinisk fysiologi. Gruppen samarbetar också med barngastroenterologer och många laboratoriebranscher.

Kontaktuppgifter

Mika Mäkelä
HUS Inflammationscentrum, Hud- och allergisjukhuset
samt Helsingfors universitet
mika.makela(a)hus.fi

Länkar till studier:

Component-resolved diagnostics demonstrates that most peanut-allergic individuals could potentially introduce tree nuts to their diet. Clin Exp Allergy. 2018 Jan 29. [Epub ahead of print].

Measurement of tidal breathing flows in infants by using impedance pneumography. Eur Respir J, 2017 Feb 15;49(2).

Burden of allergy diets in Finnish day care reduced by change in practices. Allergy. 2016 Oct;71(10):1453-60.

Health care resource utilization and characteristics of patients with eosinophilic asthma in secondary health care in Finland. Eur Clin Respir J. 2018 Apr 15.

Professor Mikael Knips forskargrupp PEDIA studerar typ 1 barn- och ungdomsdiabetes och andra immunförmedlade sjukdomar som celiaki och allergi. Varför är diabetes så vanlig i Finland? Är det möjligt att förhindra utvecklingen av immunförmedlade sjukdomar?

Forskargruppen är för närvarande särskilt intresserad av tarmens mikrobiota, det vill säga betydelsen av tarmbakterier, -virus och -svampar vid uppkomsten av immunförmedlade sjukdomar. Enligt gruppens hypotes påverkar tarmmikrobiotan utvecklingen av typ 1-diabetes i två skeden.

– Hos spädbarn predisponerar det svaga immunförsvaret barnet för immunförmedlade sjukdomar. I det andra skedet leder dysbiosen i tarmens mikrobiota, dvs. skadliga förändringar i bakteriefloran och den knappa diversiteten, till att sjukdomsprocessen i lekåldern fortskrider från ett symtomfritt inledningsskede till kliniska symtom och diagnoser, förklarar Knip.

Ett annat aktuellt mål för forskargruppen är att undersöka heterogeniteten av typ 1-diabetes. Gruppen har observerat att det finns mer än en fenotyp eller endotyp av typ 1-diabetes. 

Förebyggande av immunförmedlade sjukdomar

Syftet med forskning i immunförmedlade sjukdomar är att hitta sätt att effektivt förebygga uppkomsten av sjukdomar.

Det långsiktiga målet är att utveckla säkra och effektiva sätt att förebygga diabetes, samt att lära sig om effekten av tarmens mikrobiota på barnets hälsa.

Ett effektivt förebyggande av typ 1-diabetes skulle avsevärt minska dess förekomst i den finska barnpopulationen och därmed förbättra livskvaliteten för barn och familjer. Forskargruppen deltar också i en studie som syftar till att utveckla ett coxsackievirusvaccin som förebygger diabetes. I bästa fall kan ett sådant vaccin vara i allmänt bruk om ca 5 år.

Forskargruppen PEDIA bildades år 2000 när Mikael Knip flyttade till Helsingfors för att arbeta som professor i pediatrik. Dessförinnan arbetade Knip intensivt med professor Hans Åkerblom och hans forskargrupp.

Forskargruppen består av cirka 20 medlemmar med medicinsk, genetisk, epidemiologisk, immunologisk, näringsvetenskaplig och vårdvetenskaplig kompetens.

Gruppen har samarbetat med gastroenterologen och molekylärbiologen Ramnik Xavier från Boston och hans forskargrupp vid Broad Institute.

– Vi kombinerade framgångsrikt unika kliniska forskningsdata (DIABIMMUNE) med toppmetoder för att studera tarmmikrobiotan och analysera resultaten med hjälp av avancerade bioinformatikmetoder, berättar Mikael Knip.

Kontaktuppgifter:
Mikael Knip
HUS, Sjukvård för barn och unga
mikael.knip(a)helsinki.fi

Webbplats
https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/pediatric-diabetes-research-group

Professor Taneli Raivios forskargrupp studerar den genetiska och hormonella regleringen av tillväxt och utveckling. Vad utlöser puberteten, vilka faktorer reglerar längdtillväxten och hypofysfunktionen? Vad påverkar regleringen av den sexuella utvecklingen?

Forskargruppen undersöker ärftliga orsaker till tillväxt och utveckling, använder multipotenta stamceller för att modellera sällsynta sjukdomar och utvecklar evidensbaserade behandlingar för patienter med försenad pubertet.

Viktigaste forskningsteman inkluderar reglering av sexuell utveckling samt hormonella och genetiska faktorer som påverkar tillväxten. Resultaten av studien hjälper till exempel familjer med barn med sällsynta sjukdomar.

Framgången mäts genom den hjälp patienterna får

Flera vetenskapliga framsteg har uppnåtts. Forskargruppen var först i världen med att lyckas differentiera mänskliga "pubertetsneuroner" från stamceller. Detta är ett steg mot en lösning av pubertetsmekanismerna.

– Att förstå mekanismerna i regleringen av tillväxten och utvecklingen har alltid fascinerat mig. Som forskare inspireras vi av att resultaten också kommer att ge praktiska fördelar för patienter och deras familjer. Vi har till exempel nyligen beskrivit en ny orsak till tillväxtstörningar hos barn, säger Raivio.

Att lokalisera gendefekten KCNQ1 som en orsak till hypofysinsufficiens öppnade ett nytt forskningsfält även internationellt sett: hur reglerar jonkanalerna ett barns tillväxt?

Forskargruppen är därför upptagen med att rapportera resultaten från den nyligen avslutade nationella multicenterstudien och att undersöka mekanismen hos två sällsynta sjukdomar. Med hjälp av projektfinansiering från Finlands Akademi inleds också en ny studie om genmutationen KCNQ1.

– Vi kommer att fortsätta vår långsiktiga verksamhet i nationella och internationella vetenskapsnätverk till förmån för patienterna. Vi förväntar oss att studierna ska kunna precisera diagnostiken och behandlingen av störningar i tillväxten och puberteten samt utveckla behandlingen av försenad pubertet.

Taneli Raivio grundade forskargruppen 2007 efter att ha återvänt till Finland från en postdoktoral period i USA. Gruppen består av 13 personer och studerande som slutför fördjupade studier. Medlemmarna i gruppen är läkare, medicinstuderande eller filosofie magistrar och doktorer till utbildningen. 

Docent Päivi Miettinen, MD, tillsammans med professor Taneli Raivio, studerar barns tillväxt och regleringen av pubertetsutvecklingen, samt med docent Tiinamaija Tuomi och professor Timo Otonkoski monogen diabetes i barndomen.

Miettinen bedrev aktivt grundforskning fram till 2010-talet, varefter fokuset har flyttats till klinisk forskning och samarbetsprojekt. Miettinens translationella studie kombinerar klinisk och grundläggande forskning (metoder inom cell- och molekylärbiologi samt transgena och knock out-djurmodeller inom utvecklingsbiologin).

I sin forskning söker hon svar på frågan hur betacellfunktionen regleras och hur dess störningar återspeglas i klinisk diabetes.

– Mitt intresseområde är diabetes samt utvecklingsstörningar i tillväxten och puberteten. De har ofta sitt ursprung i problem under fosterutvecklingen, som bara kan lösas genom att känna till minsta detalj så bra som möjligt, säger barnendokrinolog Päivi Miettinen.

MODY-genen hittades

Monogen diabetes (MODY) orsakas av ett fel i flera gener som är involverade i betacellernas funktion. Målet är att kartlägga förekomsten av dessa gener i Finland. Samtidigt utreder forskarna vilket läkemedel som påverkar betacellfunktionen skulle vara bästa behandling för varje MODY-patientgrupp.

– När vi vet den genetiska orsaken till sjukdomen kan vi testa den bästa behandlingen för patienten. Vi kan också ge patienten och dennes familj en mer exakt prognos och även bättre diagnostisera sjukdomen hos släktingar.

Diabetesstudier har redan visat att den genetiska defekten Rfx6 kan orsaka en lindrig betacellsdysfunktion och högt blodsocker. Den kan därmed klassificeras som en ny MODY-gen.

– Vi visade också att om en patient har HNF1B-MODY kan hen också ha utvecklingsstörningar i gallvägarna som bör övervakas noggrant som vuxen.

En annan viktig observation är att om patienten har både njurcystor och diabetes, dvs. HNF1B-diabetes, ska patientens gallvägar undersökas noggrant.

Tillväxtforskning hos barn syftar till att ta reda på förekomsten av medfödd hypofysinsufficiens samt funktionsstörningen hos de gener som reglerar utvecklingen av hypofysen och som förekommer bland befolkningen i Finland. Studien, som fortfarande är i initialskedet, utnyttjar både patientjournalsystem och sjukdomsregister.

Kontaktuppgifter

Päivi Miettinen
HUS, Sjukvård för barn och unga
paivi.miettinen(a)hus.fi

Professor Timo Otonkoskis forskargrupp studerar mekanismerna bakom pluripotens samt biologin hos betaceller i bukspottkörteln. Syftet är att utveckla nya behandlingsmetoder för den underliggande insulinbristen vid diabetes och för medfödd insulinöverproduktion, hyperinsulinism.

– Vi söker svar på bland annat hur gendefekter i betacellen i bukspottkörteln leder till utveckling av diabetes eller medfödd hyperinsulinism. Vi vill ta reda på om den stamcellsbaserade betacellsmodellen kan användas för att hitta nya läkemedel mot dessa sjukdomar, säger Timo Otonkoski. Målet är också att undersöka regleringen av mognaden av metabolismen av betaceller i bukspottkörteln, där cellerna som styrs av glukosnivån börjar utsöndra insulin.

Dessutom studerar forskargruppen cellernas omprogrammering till tidiga stamcellsnivåer genom att modifiera funktionen hos cellens egna gener. Forskarna är också intresserade av hur de gener som först aktiveras i utvecklingen av det mänskliga embryot fungerar.

Stamcellsteknik utnyttjas

Otonkoski berättar att man använder de senaste möjligheterna inom stamcellsteknik och modifieringen av genom, dvs. arvsmassan. Dessa metoder kan producera multipotenta stamceller som används vid betacellsdysfunktion i bukspottkörteln.

– Vi har bevisat att regleringen av genexpressionen med CRISPR-aktivatorer är ett effektivt sätt att styra omprogrammeringen och differentieringen av celler. Vi är den första gruppen i världen som använt denna metod för att producera iPS-stamceller genom att uteslutande aktivera cellens egna gener, säger Otonkoski.

Från stamceller till betaceller

Därefter strävar man efter att utveckla den nya metoden så att den kan användas för att omprogrammera celler även direkt till exempelvis nerv-, hjärtmuskel- eller betaceller.

Forskargruppen har redan utvecklat en effektiv metod för att differentiera betaceller. I kombination med korrigering av mutationer har metoden använts för att undersöka mekanismerna bakom neonatal diabetes, dvs. diabetes som bryter ut vid mindre än sex månaders ålder. Samma tillvägagångssätt kan nu också användas för att undersöka mekanismerna för uppkomsten av vanligare former av diabetes. IPS-stamceller producerade från patientens hudceller användes för att undersöka effekterna av en mutation i STAT-genen. 

I forskargruppen ingår ca 20 personer, varav de flesta är biologer. Gruppen består av två docenter, fem studerande i den postdoktorala fasen, fem doktorander, fyra magisterstuderande och fyra tekniker. Samma grupp ansvarar också för stamcellstjänstens verksamhet.

Forskargruppen började ta form när Otonkoski 1994 återvände från sin egen postdoktorala period i USA. Gruppen arbetade först i transplantationslaboratoriet vid Haartman-institutet. Sedan 2001 ingår den i Biomedicums forskningsprogram, och är idag en del av programmet för molekylär neurologi. Timo Otonkoski leder forskningsprogrammet STEMM som inletts 2019 och där flera forskare vid HUS Barnklinik deltar.

Kontaktuppgifter

Timo Otonkoski
HUS, Sjukvård för barn och unga
timo.otonkoski(a)helsinki.fi

Webbplats

https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/pluripotency-and-disease-modeling

Docent Marita Lipsanen-Nymans grupp studerar en finländsk sällsynt sjukdom, Mulibrey-tillväxtstörningen (MUL). Klinisk och translationell forskning i samarbete med professor Hannu Jalanko undersöker fenotypen och förloppet för tillväxtstörningar genom att undersöka de funktionella, metabola och histopatologiska förändringar som sjukdomen orsakar hos patienter med MUL.

Forskargruppens centrala mål är att utreda mekanismerna på cellnivå hos sjukdomsgenen TRIM37. TRIM37-proteinets fysiologiska roll i kroppen är hittills okänd. Sjukdomsgenen upptäcktes år 2000 vid Folkhälsans forskningscentrum i ett samarbetsprojekt mellan professor Anna-Elina Lehesjoki och en grupp från HUS Barnklinik. Lehesjokis grupp har också tagit fram en MUL-knock out-musmodell.

– Vår kliniska forskning har visat att Mulibrey nanism är en tillväxt- och utvecklingsstörning under fosterperioden, men också en systemisk sjukdom med flera problem. Förutom en bestående tillväxtstörning inkluderar sjukdomsbilden också hjärtsjukdomar, fettlever och insulinresistens samt predisposition för tumörer och nedsatt fertilitet, säger Marita Lipsanen-Nyman.

Gruppen undersöker hur funktionsstörningen i en gen, TRIM37, kan bidra till uppkomsten av så många olika fenomen.

För närvarande undersöks bland annat uppkomstmekanismen för leversjukdom och metabola riskfaktorer, infertilitet samt binjure- och skelettpatologi. På så sätt lär man sig också att förstå uppkomsten av allmänna sjukdomstillstånd, såsom tillväxtstörningar, metabolt syndrom, predisposition för tumörer eller nedsatt fertilitet.

Barnkliniken har världens mest heltäckande forskningsdata och kliniska erfarenhet

– Som ett resultat av vår forskning har HUS Barnklinik under de senaste decennierna varit det nationella och internationella centret för klinisk kompetens i denna extremt sällsynta sjukdom. Vi får kontakter från runtom i världen när det gäller sjukdomsdiagnostik och behandlingsåtgärder, säger Marita Lipsanen-Nyman och fortsätter:

– Vi har också det mest heltäckande materialet i världen om denna sjukdom. Forskningsarbetet bygger på mer än 40 års patientuppföljning, vilket har varit en förutsättning för att sjukdomens förlopp och dess olika drag så småningom har öppnat sig för forskarna.

Mulibrey-nanism är fortfarande relativt okänd särskilt utanför Finland. Därför är Barnklinikens forskning central för att utveckla nya behandlingsformer eller upprätta nya uppföljningsriktlinjer.

– Det finns ännu ingen botande behandling men det är viktigt att identifiera patienter som ändå kan få hjälp på många olika sätt. Patienternas och familjernas förtroende och positiva inställning till forskningen har varit det absolut bästa med projektet och en förutsättning för dess framgång, säger Lipsanen-Nyman.

Professor Outi Mäkitie är ansvarig ledare för Mulibrey-projektet och fortsätter det omfattande forskningsarbetet om sjukdomen tillsammans med docent Marita Lipsanen-Nymans forskargrupp. Gruppen består av postdoktorala forskare och doktorsavhandlingsforskare och gruppen samarbetar i delprojekt med kliniker och grundforskare från flera olika områden.

Forskningen började redan på 1970-talet, då professor Jaakko Perheentupa beskrev en ny sjukdom, Mulibrey nanism, på Helsingfors Barnklinik. Perheentupa ledde Mulibrey-forskningen fram till 1990-talet.

Länkar till studier

Premature Ovarian Insufficiency and Early Depletion of the Ovarian Reserve in the monogenic Mulibrey nanism disorder. Hum Reprod 2018;33:1254-1261.

High frequency of tumours in Mulibrey nanism. J Pathol 2009a;218:163-171.

Insulin resistance syndrome in subjects with mutated RING finger protein TRIM37. Diabetes 2005;54:3577-3581. 

Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria. Med Genet 2004a;41:92–98.

Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long-term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation 2003;107:2810-2815.

Silver-Russells syndrom öppnar orsakerna till kortväxthet

Sedan 1990-talet har Marita Lipsanen-Nyman tillsammans med professor Juha Keres och docent Katariina Hannula-Jouppis forskargrupp undersökt epigenetiken och genetiken bakom det sällsynta Silver-Russells-syndromet (SRS) och annan kortväxthet som börjar under fosterperioden.

Studien är ett samarbetsprojekt mellan Sjukvård för barn och unga på HUS, Helsingfors universitet och Karolinska institutet i Stockholm.

Tillväxtreglerande gener hade redan på 1990-talet identifierats i sällsynta dvärgväxtsyndrom, men orsakerna till SRS var oklara. Man kom SRS på spåren med hjälp av ett nytt vetenskapsområde, epigenetik. Vissa patienter diagnostiserades med maternell uniparental disomi av kromosom 7 (matUPD7) eller det präglade områdets hypometylering av kromosom 11p15. I uniparental disomi (UPD) ärvs båda kromosomerna i kromosomparet endast från den ena föräldern. Genetisk prägling, dvs. imprinting, orsakar å sin sida att genen är aktiv endast när den ärvs från mamman eller pappan, inte från båda. Präglingen sker under fosterutvecklingen genom DNA-metylering.

– Med forskning i SRS vill vi öka den allmänna förståelsen för regleringen av mänsklig tillväxt. Våra fynd bidrar också till att precisera och underlätta diagnostiken för SRS, säger Lipsanen-Nyman.

Forskargruppen har samlat en internationellt unik patientkohort från HUS barnklinik, med över 450 barn med kortväxthet redan vid födseln av okänd orsak. Av patienterna har 55 SRS. Med molekylärgenetiska metoder har man också kunnat identifiera nya tillväxtreglerande gener och epigenetiska förändringar i denna kohort.

Forskarna undersöker nu orsakerna till kortväxthet i genomomfattande studier där SRS fungerar som modell.

Forskargruppen har tilldelats ett internationellt erkännande av Endocrine Society för den bästa kliniska rapporten 2009 som gällde skillnader i fenotyper i molekylärgenetiska undergrupper i SRS.

Professor Outi Mäkitie följer Marita Lipsanen-Nyman som ansvarig ledare för klinisk forskning i samarbetsprojektet inom Sjukvård för barn och unga.

Kontaktuppgifter

marita.lipsanen-nyman(a)helsinki.fi
outi.makitie(a)helsinki.fi

Länkar till studier

Hypomethylation of HOXA4 promoter is common in Silver-Russell syndrome and growth restriction and associates with stature in healthy children. Sci Rep 2017; 7(1):115693

Differentially methylated regions in maternal and paternal uniparental disomy for chromosome 7. Epigenetics. 2014;9:351-65.

Submicroscopic genomic alterations in Silver-Russell syndrome and Silver-Russell like patients. Journal of Medical Genetics 2010;47:816-22.

Clinically distinct epigenetic subgroups in Silver-Russel syndrome; the degree of H19 hypomethylation associates with SRS phenotype severity and genital and skeletal anomalies. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(2):579-587.

Genetic screening for maternal uniparental disomy of chromosome 7 in pre- and postnatal growth retardation of unknown etiology. Pediatrics 2002;109:441-448.

Do patients with uniparental disomy for chromosome 7 have a distinct mild Silver-Russell phenotype? J Med Genet 2001; 38: 273-278.

Juha Grönholm, läkare under specialistutbildning inom barnsjukdomar, studerar primära immunbrister som ingår i sällsynta sjukdomar. Studien använder exom- och genomsekvensering för att undersöka genmutationer som orsakar nya immunbristsyndrom i den finländska patientpopulationen.

Sjukdomarna är sällsynta men antalet är avvikande stort i Finland. Grönholms forskning fokuserar på de medfödda problemen med förvärvad immunitet. Studierna ger också ny information om immunsystemets funktion.

Grönholm återvände 2016 till Finland efter en treårig postdoktoral period vid forskningscentret National Institutes of Health i USA. Där upptäckte han i samarbete med forskare från England och USA ett primärt immunbristsyndrom som orsakas av BACH2-genmutationer.

Grönholm arbetar för närvarande i docent Mikko Seppänens projekt vid Helsingfors universitet. Forskningen är i sitt initialskede men flera potentiella sjukdomsgener har identifierats som kommer att undersökas vidare i människans immunsystem. Möjligen kommer man att på detta sätt upptäcka helt nya gener som påverkar människans immunsystem.

Forskning kräver både immunologisk och cellulär och molekylärbiologisk kompetens. Framför allt Grönholm har under sina postdoktorala år samlat på sig expertis inom flödescytometri samt funktionella experiment med T- och B-lymfocyter.

– Tillsammans med Mikko Seppänens grupp samt bland annat professor Juha Keres och docent Markku Varjosalos laboratorier undersöker vi vilka förändringar genmutationerna som hittats i sekvenseringen orsakar i funktionen hos det protein som kodas av genen i fråga. Cellmodellerna kommer sedan att visa om mutationen i fråga orsakar de förändringar på cellnivå som observerats hos patienter, säger Juha Grönholm.

I fortsättningen är syftet att utvidga forskningen mer till barnpatienter.

Det är dock ännu inte möjligt att korrigera en medfödd genetisk förändring, men för patienterna är det viktigt att ta reda på orsaken till sjukdomen.

– När vi känner till den exakta sjukdomsmekanismen kan vi utveckla riktade behandlingsmetoder. Kunskap om sättet hur sjukdomen nedärvs är också nyttig för familjer som planerar att skaffa barn. Informationen möjliggör screening av barnets tidiga sjukdomsgenvariant och till exempel initiering av immunglobulinersättningsterapi eller annan möjlig behandling, säger Juha Grönholm.

Målet är nu att öka storleken på den egna forskargruppen och att i framtiden göra den till en självständig forskargrupp.

Forskare spårar sällsynta antikroppsbristgener

Docent Mikko Seppänens forskargrupp inom klinisk immunologi undersöker nya eller sällsynta och medfödda immunsjukdomar som är vanliga i Finland och som vanligtvis orsakas av en genetisk förändring i en gen. Utvecklingen av en precisionsbehandling skulle avsevärt ändra deras tillstånd.

Mikko Seppänens forskargrupp har varit verksam i sex år och i den ingår experter på genetiken i primära immunbrister samt klinisk behandling. Gruppen har ett nära samarbete med forskargrupper inom reumatologi, hematologi, gastroenterologi och dermatologi, samt med universitetssjukhus, europeiska forskargrupper, cellbiologer, forskare inom translationell medicin samt laboratorieimmunologer.

– Vi studerar antikroppsbrister, autoinflammationer, autoimmuna sjukdomar. Det finns mycket att forska i, eftersom det uppskattas att det fortfarande finns tusentals nya immunbristgener, dvs. antikroppsbristgener och deras fenotyper som ska beskrivas. Förekomsten av primära immunbrister har visat sig vara näst högst i världen i Finland, men det finns lite forskning på området, säger Mikko Seppänen.

Forskningspatienterna i Seppänens grupp har tidigare undersökts bland annat med klinisk exomsekvensering, men i dessa undersökningar har man inte hittat några kända mutationer som förklarar immunbristgener. Gruppen analyserar resultaten på nytt eller utför genomsekvensering för att hitta kandidatgenen.

Undersökningen av dysfunktionen hos genen som påverkar immuniteten hjälper till att förstå människans immunsystem och dess störningar även i vanligare sjukdomar. I de flesta sjukdomar kan en förändring i det inflammatoriska svaret också konstateras.

Förhoppning om behandling av sällsynta sjukdomar

Seppänens grupp har beskrivit nya sjukdomar, fenotyper och sjukdomar i det finländska sjukdomsarvet. Nya monogena immunitetsstörningar inkluderar TOM1- och STAT3-mutationer, HYOU1-brist, nya fenotyperna CEBPE-, NFKB1 – och ADA2-mutationer, SLFNL1-mutation och SLFN11 SLFN12, SLFN13-kopienummervariation. En av de nya sjukdomarna i det finländska sjukdomsarvet är AICDA-founder-mutation.

Gruppen fortsätter att intensivt undersöka nya ärftliga immunbrister. Forskare har hittat mer än dubbelt så många fall av världens vanligaste allvarliga immunbrist, CVI-sjukdomen, hos finländare än i andra delar av världen.

– Vi arbetar intensivt med att fastställa orsaken till den här sjukdomen. Syftet är att publicera bland annat två nya immunbrister inom en snar framtid. Vi kommer också att beskriva mer detaljerat de sjukdomar som orsakas av NFKB1-, TMEM173- och TNFAIP3- mutationer. Vi kommer naturligtvis att fortsätta undersöka flera nya kandidatgener i samarbete med andra grupper.

Varje ny monogen sjukdom som leder till en effektivare riktad behandling för patienten är en stor anledning till tillfredsställelse för forskargruppen.

I Santtu Heinonens, MD, projekt undersöks luftvägsinfektioner hos barn. Gruppen undersöker varför RS-viruset orsakar besvärliga infektioner hos spädbarn. Syftet är också att identifiera potentiella objekt för läkemedels- och vaccinutveckling.

RS-viruset, dvs. respiratory syncytial virus (RSV) orsakar besvärliga luftvägsinfektioner, vilka ofta leder till sjukhusvistelse, hos spädbarn. Det finns ännu inga vaccin eller läkemedel mot en RS-virusinfektion. I utvecklingsländer orsakar RSV betydande dödlighet.

Santtu Heinonen säger att syftet med studien är att få ny information om sjukdomens immunologiska mekanismer och de faktorer som förvärrar sjukdomens svårighetsgrad, för att i framtiden kunna utveckla effektivare läkemedel och vaccin för behandling av RSV.

Studien inleddes med en pilotfas med testning av forskningsmetodernas lämplighet. Hittills har mer än 50 spädbarn som smittats med RSV-infektion redan rekryterats till studien. Dessutom har friska spädbarn som kommer för elektiva ingrepp rekryterats som kontrollpersoner i studien. På grund av restriktionerna i samband med coronaviruspandemin vintern 2020–2021 föll RSV-epidemin exceptionellt bort helt och hållet. Studien fortsatte dock under vintern 2021–2022, då epidemin var exceptionellt stark.

Efter utredningen av de immunologiska mekanismerna i den akuta fasen följer forskarna upp barnen som deltar i studien och deras senare luftvägssjuklighet. Barnen kallas till ett kontrollbesök i 4–6 års ålder.

– Vi är mycket glada över hur positivt småbarnsföräldrarna har förhållit sig till studien och entusiastiskt deltagit i den, även om deras eget barn inte förväntas få någon direkt nytta av studien. Föräldrarna anser att det är viktigt att barnets deltagande i studien kan hjälpa andra barn i framtiden.

Toppexpertis inom barnsjukdomar

Santtu Heinonen inledde sin studie 2017 med Pediatric Academic Track-finansiering och beviljades Finlands Akademis kliniska forskarfinansiering för 2019–2023 för en fortsättning av studien. Heinonen, som arbetar som specialist inom barnsjukdomar på HUS, har skrivit en doktorsavhandling om influensa hos barn och arbetat därefter i två år som postdoktoral forskare vid Nationwide Children's Hospital i Columbus, Ohio. Där specialiserade han sig på RSV-infektioners immunologiska mekanismer.

I studien används den nya single cell RNAseq-metoden, där man kan undersöka genexpressionen på en enskild cells nivå. Från ett enskilt prov är det möjligt att samtidigt analysera tusentals celler och få en mycket exakt bild av hur kroppens försvarsceller fungerar under en infektion.

Forskargruppen har omfattande expertis inom pediatriska infektionssjukdomar, klinisk mikrobiologi och immunologi. Undersökningen genomförs i samarbete med Eliisa Kekäläinens laboratorium (HU, forskningsprogrammet i translationell immunologi).

Syftet är att när projektet expanderar och datainsamlingen fortskrider anställa en forskningsskötare och att rekrytera en doktorand eller forskare samt studerande som utför fördjupade studier.

Kontaktuppgifter

Santtu Heinonen
HUS, Sjukvård för barn och unga
santtu.heinonen(a)hus.fi

På HUS är pediatrisk läkemedelsforskning på väg att bli en viktig del av sjukhusets högkvalitativa permanenta verksamhet, och det kräver ett fast samarbete mellan experter inom olika barnmedicinska specialiteter.

Prövningarna ger till exempel viktig ny information om effekten av läkemedel vid behandling av olika sjukdomar samt om läkemedlens säkerhet för barn.

Den pediatriska läkemedelsforskningen utvecklas av docent Jaana Kallio och FM Pirkko Lepola på HUS linje för digital- och innovationstjänster inom sjukvård för barn och unga. En del av prövningarna är forskardrivna akademiska prövningar och en del kliniska läkemedelsprövningar som finansieras av läkemedelsindustrin.

Behovet av prövningar för barnpopulationen har ökat i och med EU:s förordning om läkemedel för pediatrisk användning, som trädde i kraft 2007. Förordningen förpliktar företag som utvecklar läkemedel att undersöka alla nya läkemedel även hos barn och unga, om EU:s läkemedelsmyndigheter anser att de är nödvändiga och oundvikliga för dem.

Forskning på hög nivå

HUS allokerar resurser till utbildning av forskningsdeltagare och verksamheten styrs av riktlinjer för efterlevnad av god klinisk sed (Good Clinical Practice =GCP).

Forskningsprotokollens vetenskapliga höga nivå och lämplighet för barn säkerställs så att utvärderingen och planeringen av prövningarna utförs i expertgrupper.

Läkemedelsprövningarna för barn utreder bland annat läkemedlens absorption, distribution i kroppen, eliminering och utsöndring från kroppen (farmakokinetiska prövningar), undersöker läkemedlets effekt och säkerhet (kliniska läkemedelsprövningar) samt långtidseffekter (säkerhetsprövningar av läkemedel).

I fortsättningen kommer också en ungdomspanel att införas för genomförandet av läkemedelsprövningar, där barn och unga kan uttrycka sina åsikter till exempel om forskningsinformationens begriplighet och prövningsåtgärdernas besvärlighet.

Nätverkandet är viktigt inom läkemedelsprövningar för barn

HUS deltar i läkemedelsprövningar för barn som en del av ett finländskt (FinPedMed), nordiskt (NordicPedMed) och i framtiden också ett mer europeiskt nätverk.

Läkemedelsindustrin har redan slutfört mer än tusen pediatriska prövningsprogram (Paediatric Investigation Plan =PIP) som krävs av förordningen om läkemedel för pediatrisk användning och som redan har godkänts av Europeiska läkemedelsmyndigheten.

– Hittills har bara cirka 130 av prövningarna genomförts. Mer än 200 000 barn i Europa behövs för prövningar som ännu inte har förverkligats. Detta kräver omfattande forskningsnätverk, vars utveckling vi deltar i genom betydande satsningar, säger Jaana Kallio.

Sameuropeiskt c4c-projekt

HUS forskare deltar i projektet c4c (Collaborative Network for European Clinical Trials for Children) som inleddes i maj 2018. Projektet finansieras av IMI2 (Innovative Medicines Initiative2).

– Vi utvecklar ett effektivt och högkvalitativt nätverk som omfattar hela Europa och som fungerar i enlighet med etiska regler och myndighetsbestämmelser och uppfyller alla kvalitets- och säkerhetskrav som ställs för prövningar. HUS fungerar som en nationell knutpunkt (HUB) i projektet. Vi letar efter sätt som möjliggör utvecklingen av ett bestående och smidigt nätverk. Prövningarna skulle då tillgodose behoven av läkemedelsbehandling för barn på bästa sätt och ge dem nya innovativa, effektiva och säkra läkemedel i snabbare takt, säger Kallio.

Kontaktuppgifter:

Jaana Kallio
HUS, Sjukvård för barn och unga
jaana.kallio(a)hus.fi

Kliniska undersökningar av barn (HUS)

Professor Mikko Pakarinens forskargrupp undersöker medfödda sjukdomar i levern och mag-tarmkanalen hos barn. Forskarna undersöker också betydelsen av medfödda egenskaper i prognosen för sjukdomar och i sjukdomar som uppstår senare.

Forskargruppen kombinerar expertis både från barnkirurger och -läkare som är erfarna och de som är intresserade av forskning av unga. Gruppen har ett aktivt samarbete både i Finland och med internationella forskargrupper.

Pakarinen konstaterar att nätverkande gör det möjligt att använda moderna analysmetoder i forskningen.

Kunskap om de patofysiologiska och genetiska mekanismerna av sjukdomar i levern och mag-tarmkanalen hjälper till att utveckla diagnostiken, behandlingen och uppföljningen av sjukdomar och även vårdresultaten.

– Vi undersöker särskilt svår tarmsvikt och relaterade leverskador, gallvägsbrist, medfödda utvecklingsstörningar i gallvägarna och tarmarna och ansamlingen av galla i levern hos nyfödda samt gallstenssjukdom och leversvikt hos barn, berättar Mikko Pakarinen.

Dessa sjukdomar orsakar fortfarande betydande långvarig sjuklighet. En del av dem är också förknippade med hög dödlighet.

Nya läkemedelsbehandlingar undersöks

Gruppen håller också på att skapa tillförlitliga och kliniskt lämpliga markörer för leverskador. De behövs i nya läkemedelsprövningar för lever- och gallvägssjukdomar hos barn för att följa upp vårdresponsen.

Pakarinens grupp deltar aktivt i internationella kliniska multicenterstudier som söker nya läkemedelsbehandlingar.

– För första gången har man i dessa prövningar kunnat farmakologiskt förbättra tarmabsorptionsfunktionen hos korttarmspatienter och minska behovet av intravenös näring.

Enligt Pakarinen har framstegen inom forskningen en omedelbar positiv inverkan på patientvården.

– Vi har samtidigt gjort framsteg när det gäller att identifiera de patofysiologiska mekanismerna för gallvägsatresi och leverskador i samband med svår tarmsvikt. Detta erbjuder möjligheter till utveckling av nya och bättre behandlingar i framtiden.

Under åren 2014–2018 publicerade gruppen 80 originalartiklar. Gruppen rapporterar regelbundet sina forskningsresultat vid internationella kongresser inom området.

Forskargruppen har utformats successivt under 2000-talet och inledde sin verksamhet officiellt 2009.
Gruppen består av flera seniorforskare, doktorander och nyetablerade forskare, samt de som slutför fördjupade studier.

En robotdräkt förbättrade gångkoordinationen hos barn med CP och gjorde stegen 15 procent mer ekonomiska. I fortsättningen kommer man att utreda resultaten för en långvarigare träning med robotdräkten.

Problemen med att gå begränsar funktionsförmågan, den fysiska aktiviteten och inkluderingen samt försämrar livskvaliteten.
Den vanligaste orsaken till allvarliga rörelsehinder hos barn är en CP-skada.

– Vi studerar hur barn med rörelsehinder går samt deras rehabilitering med hjälp av bärbar robotik. Vi utreder varför barn med rörelsehinder går på ett visst sätt och om robotiserad träning kan göra gåendet smidigare, säger Juha-Pekka Kulmala, doktor i idrottsmedicin.

I den tvärvetenskapliga forskargruppen ingår för närvarande två doktorander inom biomekanik och en postdoktoral forskare i socialpsykologi. Grundandet av en forskargrupp blev möjligt år 2021 genom en treårig finansiering från undervisnings- och kulturministeriet. I september 2022 växer forskargruppen genom en femårig finansiering från Finlands Akademi. 

Mer ekonomiskt gångsätt med styrd robotdräkt

Assisterande robotik, såsom exoskelett och exosuit-teknik, används för närvarande främst inom terapi. I och med att tekniken utvecklas kommer bärbar robotik i framtiden att vara till allt större hjälp också i den dagliga rörligheten.   

En bättre förståelse för de neurala och biomekaniska orsakerna till avvikande gångsätt kommer att bidra till att utveckla effektivare behandlingsformer. I framtiden kommer rehabiliteringsrobotiken att vara ett alternativ att räkna med för att förbättra gångförmågan. I pilotstudien konstaterades (Thurston et al. 2021) att gångkoordinationen hos barn med CP kan styras med robotdräkten så att gångsättet blir 15 procent mer ekonomiskt. I framtiden kommer vi att undersöka effekterna av mer långvarig robotträning.

Forskningsprojektet baserar sig på Juha-Pekka Kulmalas postdoktorala besök 2018 vid Harvard Biodesign Lab, ett av de ledande forskningslaboratorierna inom bärbar robotik. Strax efter besöket införskaffades en första generationens exosuit-fotledsrobot till HUS Rörelselaboratorium, och baserat på resultaten från Maxwell Thurstons pilotprojekt kunde ett större forskningsprojekt, som pågår för närvarande, startas.

Kontaktuppgifter

Juha-Pekka Kulmala, docent i klinisk biomekanik
HUS Rörelselaboratorium, Nya barnsjukhuset
juha-pekka.kulmala(a)hus.fi

Länkar till studier:
Thurston M, Kulmala JP, Nurminen J, Avela J. Beyond orthoses: Using an exosuit to enhance the walking pattern of patients with unilateral Cerebral Palsy. Gait & Posture 2021;90: 271-273.

Kulmala JP, Haakana P, Nurminen J, Elina Y, Niemelä T, Marttinen-Rossi E, Mäenpää H, Piitulainen H.  A test of the effort equalization hypothesis in children with cerebral palsy who have an asymmetric gait.  PLoS ONE 2022: 17(1): e0262042

Piitulainen H, Kulmala JP, Mäenpää H, Rantalainen T. The gait is less stable in children with cerebral palsy in normal and dual-task gait compared to typically developed peers. J Biomech. 2021;117:110244.

Forskargruppen NEUROCHILD, ledd av Tuula Lönnqvist, docent i barnneurologi, undersöker svåra progressiva hjärnsjukdomar och neuromuskulära sjukdomar i barndomen. Studien av genetiska orsaker och sjukdomsmekanismer syftar till att förbättra diagnostiken och behandlingen av sjukdomar.

Forskargruppen har omfattande barnneurologisk och stark molekylärgenetisk expertis, särskilt om ataxi, mitokondriella sjukdomar och andra neurometabola sjukdomar, samt neuromuskulära sjukdomar såsom neuropati.

Forskningen startade redan på 1980-talet i samarbete med grundforskare som Anu Wartiovaara och kliniska samarbetspartner som Anders Paetau.

– Våra samarbetspartner är nationellt ansedda specialister inom neuropatologi, neurofysiologi och radiologi. Vi utför translationellt samarbete med grundforskare på Helsingfors universitet samt internationellt med MCRN (Mitochondrial Clinical Research Network) och Christopher Carroll (St George’s, University of London), berättar Tuula Lönnqvist.

Nya sjukdomsgener har lokaliserats

Akademiprojektet Neurogenomics producerar information om användbarheten och kostnadseffektiviteten av exomsekvensering vid svåra neurologiska sjukdomar. Med den nya forskningsmetoden kan man bestämma bassekvensen för alla gener i arvsmassan.

Lönnqvist berättar att tack vare den nya metoden har tiotals patienter med olika sällsynta sjukdomar redan fått en noggrann diagnos.

– Vårt mål är att genom nya gentekniska tillämpningar hitta en noggrann genetisk diagnos av så många sjukdomar som möjligt och att identifiera deras naturliga förlopp. Att ta reda på orsakerna till och utvecklingen av sjukdomar kommer att hjälpa oss att erbjuda patienter nya behandlingsförsök och -studier i framtiden.

I det internationella samarbetet har man redan lokaliserat nya sjukdomsgener och utvecklat nya diagnostiska metoder, såsom en genpanel och serummarkör.

Forskare har också utrett den genetiska bakgrunden till en sjukdom som hör till det finska sjukdomsarvet, IOSCA-sjukdomen. IOSCA orsakar trevande rörlighet som uppträder tidigt, ataxi och en progressiv degeneration av det perifera och centrala nervsystemet.

– Med tanke på framtiden för barn med sällsynta sjukdomar är det oerhört viktigt att få en så träffsäker diagnos för symtomen som möjligt. Det möjliggör en individuell tillgång till rätt vård och genetisk rådgivning.

Kontaktuppgifter

Tuula Lönnqvist
HUS, Sjukvård för barn och unga
tuula.lonnqvist(a)hus.fi

Pirjo Isohanni
HUS, Sjukvård för barn och unga
pirjo.isohanni(a)hus.fi

Professor Sampsa Vanhatalos tvärvetenskapliga forskargrupp studerar hjärnans tidiga funktionella utveckling vid BABA-centret (BAby Brain Activity). På vilket sätt orsakar sjukdomar i spädbarnsåldern utvecklingsstörningar och hur påverkar behandlingarna hjärnans utveckling?

BABA:s forskning används redan nu i utvecklingen av utrustning hos flera finländska och internationella medicinska företag.

Samarbetsprojektet, som påbörjades 2018 och som involverar flera aktörer, skapar redan smarta kläder för spädbarn.

– Vi utvecklar smarta kläder som lämpar sig för diagnostik och vård av spädbarn, till exempel engångs-EEG-mössor, byxor som övervakar sömnen och smarta sparkdräkter. Finlands Akademi, Stiftelsen för pediatrisk forskning och Hjärnstiftelsen stöder projektet, berättar Sampsa Vanhatalo.

BABA omnämns också regelbundet som det internationella centret för funktionell forskning av hjärnan. BABAs forskare deltar också i flera internationella multicenterprojekt i Europa, USA och Australien.

För att etablera BABA-centret besökte Sampsa Vanhatalo spädbarnsforskningscentret vid universitetssjukhuset i Brisbane i Australien. Efter att ha återvänt till Finland grundade han 2013 BABA-centret i anslutning till Forskningscentret för barnsjukdomar. Den samlar grupper som studerar hjärnaktiviteten hos spädbarn vid HUS och Helsingfors universitet.

– Vi har utvecklat en elektroencefalografi (EEG) som mäter hjärnaktiviteten hos spädbarn samt nya matematiska analysmetoder. Tack vare detta kan man på intensivvårdsavdelningen genom flera kanaler mäta barnets hjärna eller matematiskt bedöma konversationen mellan hjärnområdena hos en nyfödd.

Forskargruppen har också utvecklat flera metoder som baserar sig på maskininlärning för en automatisk analys av EEG-signalen. De nya metoderna kan redan identifiera epileptiska anfall i EEG-signalen, samt bedöma den funktionella mognaden hos barnets hjärnbark (Functional Brain Age).

Ögonrörelsekamera följer utvecklingen

Vanhatalos forskargrupp har uppfört den första utrustningen som används i sjukhusmiljö för att bedöma spädbarns kognitiva utveckling med hjälp av en ögonrörelsekamera.

Gruppen vill påverka de kliniska vårdmetoderna genom att uppfinna nya forskningsmetoder och lösningar.

– En av dessa är en AI-baserad mätmetod som följer spädbarnets elektroencefalogram och andning. Utrustningen kan integreras i övervakningsutrustningen på intensivvårdsavdelningar eller användas i forskning om nya medicinerings- och behandlingsformer.

För närvarande utvecklar Vanhatalos forskargrupp ett kognitivt testbatteri för spädbarn och förskolebarn via en ögonrörelsekamera, som också skulle vara lämplig för en omfattande användning.

Ett 30-tal forskare och fyra forskningsskötare arbetar i anslutning till BABA. Medlemmarna i gruppen är läkare inom olika specialiteter, ingenjörer, fysiker, matematiker och psykologer samt studerande inom dessa områden.

Kontaktuppgifter

Sampsa Vanhatalo
HUS, Sjukvård för barn och unga
sampsa.vanhatalo(a)helsinki.fi
www.babacenter.fi

Forskningsnätverket Neo-Neuro med sju oberoende och tvärvetenskapliga grupper under ledning av professor Leena Haataja undersöker effekten av risk- och skyddsfaktorer under fosterperioden och hos nyfödda på ett barns neurologiska långtidsprognos.

Prenatala och neonatala riskfaktorer som påverkar barnets neurologiska långtidsprognos inkluderar prematuritet, hjärnblödningar, syrebrist och inflammation. Skyddsfaktorer inkluderar genetiska mekanismer och tidig interaktion.

– Baserat på den insamlade forskningsevidensen kan vi ge så exakt information som möjligt om prognosen till föräldrar till nyfödda barn med en utvecklingsrisk, berättar projektchef Leena Haataja.

Neo-Neuro utvecklar metoder för att bedöma barnets funktionsförmåga och som kan användas för att diagnostisera barn med neurologiska problem så tidigt som möjligt.

– Med hjälp av de känsliga och validerade metoder som vi har utvecklat för detta ändamål kan vi bättre rikta de stöd- och rehabiliteringsåtgärder som kräver samhällets resurser till just de barn som har den största utvecklingsrisken, säger Haataja.

Hon berättar att undersökningarna visar att rehabilitering som påbörjats redan före sex månaders ålder kan ge en betydligt bättre självständig funktionsförmåga hos ett barn med CP-skada.

Kvalitetskontrollen av rehabiliteringen och interventionsstudier kräver en nationell harmonisering av undersöknings- och behandlingsprocesserna.

– Vi utvecklar också metoder som gör det möjligt att aktivt beakta det neurologiskt skadade barnets egen syn i rehabiliteringen. Rehabilitering som är meningsfull och målinriktad för barnet självt är också teoretiskt mest effektiv för att åstadkomma en positiv långvarig förändring.

Långtidsuppföljning av små prematurer

Samarbetsnätverket Neo-Neuro har fått internationell uppmärksamhet för sin omfattande långtidsuppföljningsstudie av risk- och skyddsfaktorer för utvecklingen av små prematurer (PIPARI ) och HINE-metoden som utvecklats för tidig upptäckt av CP-skada samt för integreringen av bedömningsmetoder för CP-skada i det kliniska patientarbetet som baserar sig på forskningsevidens.

– Det har också funnits ett utbrett intresse för en studie som baserar sig på nationella data, där vi bevisat att låga Apgar-poäng hos nyfödda är kopplade till senare svåra neurologiska långtidssjukdomar på populationsnivå.

Haataja berättar att nästa stora mål är att utveckla rörelseanalysmetoder baserade på maskininlärning, som i framtiden kan användas under det första levnadsåret som kompletterande undersökningar till klinisk diagnostik och i undersökningar om rehabiliteringens effektivitet.

Projektchefen har 11 doktorander, varav fyra arbetar i ett projekt där man följer upp utvecklingen hos prematurer, två i projekt inom BABA-centret (BAby Brain Activity) och fem i en självständig forskargrupp på 3–10 personer som bildats kring respektive doktorands forskningstema.

Samarbetet mellan forskningsprojekt byggs upp genom handledning av doktorander och postdoktorala forskare, gemensamma forskningsprojekt och gemensam medfinansiering. Neo-Neuro-nätverket har uppbyggts under de senaste 18 åren.

Flera medicinska specialiteter (barnneurologi, barnsjukdomar, neonatologi, neuroradiologi, klinisk neurofysiologi, gynekologi) är representerade i samarbetsprojekten.

I forskningsnätverket ingår även psykologer och neuropsykologer, fysioterapeuter, ergoterapeuter, fysiker, ingenjörer, statistiker och sjukskötare.

Kontaktuppgifter
Leena Haataja
HUS, Sjukvård för barn och unga
leena.haataja(a)hus.fi

Länkar till studier
www.utu.fi/pipari

Prediction of neuromotor outcome in infants born preterm at 11 years of age using volumetric neonatal magnetic resonance imaging and neurological examinations. Dev Med Child Neurol 2016; 58:721-27.

Multiprofessional evaluation in clinical practise: establishing a core set of outcome measures for children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017; 59: 322-28.

Low Apgar scores at both one and five minutes are associated with long-term neurological morbidity. Acta Paediatr. 2018 Jun;107(6):942-951.

Barnneurolog Tarja Linnankivis forskargrupp kartlägger genförändringar som orsakar epilepsi. Gruppen letar också efter sätt att påskynda identifieringen av den sällsynta systemsjukdomen CRMCC.

De senaste metoderna inom genetisk forskning används i studierna.

Gruppen vid HUS enhet för barnepilepsi studerar de genetiska faktorerna bakom epilepsi i ett gemensamt projekt med professor Anna-Elina Lehesjokis forskargrupp (Folkhälsans forskningsinstitut och Helsingfors universitet). Samarbetet inleddes redan på 1990-talet då de första epilepsigenerna identifierades.

Studien samlar in information om arten, vårdresponsen och prognosen för epilepsi orsakad av olika genetiska defekter.

Linnankivis forskargrupp fokuserar på aktivt internationellt samarbete, vilket är särskilt viktigt när man forskar i sällsynta epilepsisyndrom. Gruppen deltar bland annat i världens största genforskningsprojekt inom epilepsi, EPI25-studien.

– I forskningsprojektet har över 60 barn fått en specifik gendiagnos. Att fastställa den genetiska orsaken är viktigt eftersom det kan påverka valet av rätt läkemedelsbehandling eller annan behandling för epilepsi och kan också möjliggöra en noggrann genetisk rådgivning. På lång sikt skapar förståelsen av den genetiska bakgrunden möjligheter att utveckla riktade behandlingar för olika former av sjukdomen, säger Tarja Linnankivi.

Gåtan med CRMCC

Linnankivis forskargrupp undersöker också gåtan med den sällsynta systemsjukdomen CRMCC (cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts).

I denna anomali i hjärnans och ögonens mikroblodkärl uppstår förkalkningar och hålrum i hjärnan.

I Finland är CRMCC vanligare än i andra delar av världen. Kartläggningen av sjukdomens symtom och fynd inleddes i början av 2000-talet.

– Sedan dess har det visat sig att det här är en systemsjukdom som förutom hjärn- och ögonfynd innehåller bland annat tillväxtstörningar i fosterperioden, onormal skelettstruktur, tarmblödningar och avvikelser i blodbilden, berättar Linnankivi.

Forskargruppen hittade defekten i CTC1-genen som orsakar sjukdomen 2012, samtidigt med en engelsk forskargrupp.

Sjukdomen är recessivt ärvd och framträder vanligtvis i barndomen, men lindrigare former av sjukdomen har också hittats, där symtomen börjar i vuxen ålder.

– Många av sjukdomsuttrycken, såsom avvikelser i blodbilden och funktionsstörningar i levern och njurarna, är fortfarande inte tillräckligt kända, och vi fortsätter vår forskning i fråga om dem.

Linnankivis grupps forskning hjälper till att identifiera CRMCC-sjukdomen snabbare, så att man bättre kan minska de besvär den orsakar, såsom synnedsättning och tarmblödning. Det långsiktiga målet är att bromsa upp sjukdomsförloppet.

I CRMCC-projektet deltar specialister inom barnneurologi samt flera andra specialister inom barnsjukdomar och bilddiagnostiken. Gruppen samarbetar också med professor Tero Kivelä från kliniken från ögonsjukdomar och hans forskargrupp och när det gäller vuxna patienter med hematologen och docenten Ulla Wartiovaara-Kauttos forskargrupp. Professor Anna-Elina Lehesjokis forskargrupp (Folkhälsans forskningsinstitut och Helsingfors universitet) ansvarar för molekylärgenetiska studier.

Kontaktuppgifter

Tarja Linnankivi
HUS, Sjukvård för barn och unga
tarja.linnankivi(a)hus.fi

Länkar till genetiska studier i epilepsi:

Defining the phenotypic spectrum of SLC6A1 mutations. Epilepsia. 2018 Feb;59(2):389-402. doi: 10.1111/epi.13986.

Dravets syndrom: New potential genetic modifiers, imaging abnormalities, and ictal findings. Epilepsia. 2013 Sep;54(9):1577-85. doi: 10.1111/epi.12256.

SCN2A mutation associated with neonatal epilepsy, late-onset episodic ataxia, myoclonus, and pain  Neurology. 2010 Oct 19;75(16):1454-8. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f8812e.

Länkar till CRMCC-studier:

Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts. Neurology 2006;67;1437-1443.

Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts: characterization of the skeletal phenotype. Am J Med Genet A. 2011 Jun;155A(6):1322-8. doi: 10.1002/ajmg.a.33994.

Mutations in CTC1, encoding the CTS telomere maintenance complex component 1, cause cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts. Am J Hum Genet. 2012 Mar 9;90(3):540-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.02.002.

Medlemmarna i projektchef Mari Videmans forskargrupp förenas av en stark vilja att förstå hjärnans utveckling hos spädbarn. Hur påverkar läkemedelsexponeringen under fosterperioden den utvecklande hjärnan och barnets senare utveckling?

Studierna undersöker effekterna av antiepileptiska och antidepressiva läkemedel på hjärnans funktion hos spädbarn med hjälp av utvärderingsmetoder inom klinisk neurofysiologi, psykologi, psykiatri, barnsjukdomar och barnneurologi.

I forskningsprojektet AED har man observerat att den elektriska aktiviteten i hjärnan hos nyfödda som exponerats för antiepileptika och barnets utveckling i spädbarnsåldern skiljer sig från kontrollbarn i samma ålder.

– Skillnaderna mellan de som har exponerats för antiepileptika under fostertiden och kontrollbarn är synliga redan i spädbarnsåldern. Våra observationer har förstärkt den nuvarande uppfattningen om behandling av epilepsi under graviditeten. Behandlingen är viktig för både moderns och barnets hälsa, men redan när en graviditet planeras borde man noga överväga en lämplig och så säker medicinering som möjligt för både mamman och barnet, förklarar Videman.

Forskargruppen utgör också en del av den internationella EURAP-registerstudien (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy), som redan omfattar 42 länder och mer än 700 samarbetspartner.

I NCEP (Neurocognitive Extension Protocol)-uppföljningsstudien utvärderas de neurokognitiva långtidseffekterna av exponering för antiepileptika under fosterperioden vid 6–7 års ålder.

Hur påverkar en exponering för antidepressiva läkemedel?

I forskningsprojektet RaMaVa har man observerat förändringar i hjärnans elektriska aktivitet hos nyfödda som exponerats för antidepressiva läkemedel (SRI-läkemedel, dvs. selektiva serotoninupptagshämmare). De var lindriga, och hittills är deras betydelse för den senare utvecklingen av barnets hjärna ännu inte känd.

– Våra observationer stärker den nuvarande uppfattningen om behandlingen av depression under graviditeten och har varit avgörande för utformningen av God medicinsk praxis-rekommendationen. Behandling av depression under en graviditet är viktig för både mammans och barnets hälsa. Terapi och andra läkemedelsfria behandlingar är primära under graviditeten, men vid svår depression kan läkemedel vara nödvändiga.

Forskningen ökar kunskapen om faktorer som påverkar hjärnans utveckling och funktion. Syftet är också att utveckla nya icke-invasiva metoder som skulle göra det möjligt att identifiera eller förutsäga utvecklingsutmaningar redan under neonatalperioden eller i spädbarnsåldern och att möjliggöra tidigt stöd för de som behöver det.

Uppföljningsstudier pågår

Uppföljningsstudier i exponering för antiepileptika och antidepressiva läkemedel utreds om de förändringar som observerats i hjärnans elektriska aktivitet under neonatalperioden är relaterade till den senare inlärningsförmågan eller eventuellt till särdrag i utvecklingen. Forskarna undersöker också om ett barns neurokognitiva färdigheter är associerade med biomarkörer som mäter hjärnans elektriska aktivitet vid sex års ålder. En del av de barn som ingått i studien har redan uppnått en forskningsålder av 6–7 år.

– Vi tror att forskningsdata i framtiden kommer att hjälpa kvinnor med epilepsi eller depression som planerar en graviditet att planera sina läkemedelsval så att de är säkrare. Forskningen är till nytta också när man utreder mekanismerna för hjärnans elektriska aktivitet vid inlärning och utvecklingen av bedömningsmetoder som en del av diagnostiken inom inlärningssvårigheter.

Videmans forskargrupp utgör en del av det internationella BaBa (BAby Brain Activity)-forskningscentret för Sjukvård för barn och unga och Helsingfors universitet. Gruppen har ett nära samarbete med Aalto-universitetets institution för ingenjörsvetenskap och Tammerfors universitets psykologiska institution. I arbetsgruppen ingår forskare från alla dessa discipliner. Gruppen har varit verksam sedan 2010.

Kontaktuppgifter

Mari Videman
HUS, Sjukvård för barn och unga
mari.videman(a)hus.fi

Länkar

http://www.babacenter.fi/index.php

Specialisterna inom barnneurologi Kirsi Mikkonen och Tarja Linnankivi undersöker epilepsi som börjar under barnets första levnadsår, dess orsaker och effekter på barnets utveckling. Forskningen fokuserar på en allvarlig form av epilepsi hos spädbarn, infantila spasmer.

I forskargruppen ingår specialister inom barnneurologi, klinisk neurofysiologi, neonatologi, oftalmologi, radiologi, molekylärgenetik och barnneuropsykologi. Gruppen samarbetar också nationellt och internationellt.

Studien ger ny information om orsakerna till epilepsi hos spädbarn, långtidsprognosen och möjligheten att förutse eller förhindra att epilepsin bryter ut.

En eventuell ärftlig orsak till epilepsi kan man numera utreda med de nyaste genetiska forskningsmetoderna. Forskarna följer spädbarnens utveckling och letar efter nya metoder som skulle göra det möjligt att identifiera barn med utvecklingsrisker i ett mycket tidigt skede.

Kan den allvarliga sjukdomen förebyggas?

Den första delen av projektet startade 2017.
Forskarna följer upp barn som insjuknat i epilepsi i spädbarnsålder fram till två års ålder.

Ett projekt för att undersöka förebyggande av infantila spasmer kommer att påbörjas under 2018. I den följer man upp barn fram till sju års ålder.

– Vi använder EEG-studier för att följa upp hjärnans elektriska aktivitet hos barn som man vet att har en ökad risk att utveckla infantila spasmer. Vi undersöker om infantila spasmer kan förebyggas genom vigabatrinmedicinering och om preemptiv behandling förbättrar barnets senare utveckling. Vi utreder också om barn som fått vigabatrinbehandling i spädbarnsåldern konstateras ha synrelaterade biverkningar i skolåldern, berättar forskarna.

Studien bedömer nyttan och kostnadseffektiviteten av nya genetiska forskningsmetoder inom diagnostiken. Studien ger också information om hur vanliga synfältsbiverkningar är till följd av vigabatrinmedicinering.

Kontaktuppgifter

Kirsi Mikkonen
HUS, Sjukvård för barn och unga
kirsi.h.mikkonen(a)hus.fi

Tarja Linnankivi
HUS, Sjukvård för barn och unga
tarja.linnankivi(a)hus.fi

Professor Eeva Aronens forskargrupp med bred kompetens studerar faktorer som påverkar den psykiska hälsan hos barn. Syftet är att förbättra förebyggande, utvärdering, diagnostik och behandlingsmetoder för psykiska störningar hos barn.

Forskargruppen har expertis inom medicin, psykologi, pedagogik, biologi och farmakologi. Gruppen har bildats i olika forskningsprojekt under de senaste fem åren.

– Ett barns psykiska hälsa bygger på en utvecklande hjärna och positiva interaktionsupplevelser. Miljön förändrar hjärnans utveckling redan under graviditeten och under hela barnets tillväxt och utveckling. Att främja barnets psykiska hälsa är viktigt eftersom vi vet att utvecklingsförloppet i barndomen ofta förutsäger hälsan eller sjukligheten som vuxen, säger Eeva Aronen.

Studierna undersöker vilken roll sömn, stress och exekutiva funktioner spelar för ett barns psykiska hälsa. Gruppen studerar också barns beteendeproblem och de faktorer som påverkar dem och utvecklar en interventionsmodell för behandling av beteendestörningar. Användningen av psykofarmaka hos barn studeras också.

Vikten av sömn och stress för beteendet

Resultat har redan fåtts om hur sömn och stress påverkar beteendet, humöret och exekutiva funktioner hos skolbarn och barnpsykiatriska patienter.

– Vi har också rapporterat resultat om betydelsen av färdigheter i exekutiva funktioner, såsom uppmärksamhet, arbetsminne och inhibitorisk kontroll i de psykiska symtomen hos barn i skolåldern samt effekten av sömn och stressupplevelser på barns och ungdomars psykiska symtom.

Teman för vidare studier har redan hittats.

– I våra studier fann vi att barn under skolåldern som kommer för en barnpsykiatrisk bedömning har många brister i de exekutiva funktionerna och sömnproblem som är relevanta för barnens symtombild. Hos barn i skolåldern var negativa upplevelser och stress som bedömdes med hjälp av frågeformulär eller hjärtfrekvensvariabiliteten betydelsefulla för barnets symtombild.

Aronen berättar att dessa fynd aktiverar gruppen att vidareutveckla nya metoder för en bedömning av exekutiva funktioner hos barn, att ytterligare studera effekterna av barns och föräldrars stress på barnets psykiska symtom samt att utveckla nya stöd- och behandlingsformer för förebyggande och behandling av psykiska störningar hos barn. 

Kontaktuppgifter

Eeva Aronen
HUS, Sjukvård för barn och unga
eeva.aronen(a)hus.fi

Teivaanmäki S, Huhdanpää H,  Kiuru N, Aronen ET,  Närhi V, Klenberg L. Heterogeneity of executive functions among preschool children with psychiatric symptoms European Child & Adolescent. Psychiatry 2020.

Maasalo K, Lindblom J, Kiviruusu O, Santalahti P, Aronen ET.  Longitudinal associations between inhibitory control and externalising and internalising symptoms in school-aged children. Development and Psychopathology 2020;1–13.

Vuori M, Martikainen JE, Koski-Pirilä A, Sourander A, Puustjärvi A, Aronen ET, Chudald R, Leena K. Saastamoinen L. Children’s Relative Age and ADHD Medication Use: A Finnish Population-Based Study. Pediatrics 2020:146.

Varimo E, Saastamoinen L, Rättö H, Mogk H, Aronen ET. New Users of Antipsychotics among Children and Adolescents in 2008-2017: a Nationwide Register Study. Front. Psychiatry 2020;11:316.

Huhdanpää H, Moralez-Munoz I, Aronen ET, Pölkki P, Saarenpää-Heikkilä O, Kylliäinen A, Paavonen JE. Prenatal and Postnatal Predictive Factors for Child´s Inattentive and Hyperactive Symptoms at age 5 years:  The Role of Early Family-related Factors. Child Psychiatry & Human Development. 2021;52:783–799.

Karjalainen P, Kiviruusu O, Santalahti P, Aronen ET.  Parents’ perceptions of a group-based parenting program in families with child protection and other family support services in a real-life setting. Child & Family Social Work. 2020; 1-12.

Karjalainen P., Santalahti P., Aronen E.T. & Kiviruusu O. Parent- and teacher-reported long-term effects of parent training on child conduct problems in families with child protection and other support services: a randomized controlled trial. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2021;15:7.  

Backman H, Laajasalo T, Jokela M, Aronen ET. Parental warmth and hostility and the development of psychopathic behaviors: A longitudinal study of young offenders. Journal of Child and Family Studies. 2021;30:955-965.

Varimo E, Aronen ET, Mogk H, Rättö H, Saastamoinen LK. Antipsychotic Treatment Duration in Children and Adolescents: A Register-Based Nationwide Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2021;6:421-429.

Vuori M, Sourander A, Aronen ET, Kronström K, Saastamoinen LK. Relative Age and the Use of Second-Generation Antipsychotics from 7 to 17 Years of Age: A Population-Based Register Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2021 Oct 7.

Seesjärvi E, Puhakka J, Aronen ET, Lipsanen J, Mannerkoski M, Hering A, Zuber S, Kliegel M, Laine M, Salmi J. Quantifying ADHD symptoms in open-ended everyday life contexts with a new virtual reality tool. Journal of Attention Disorders, in press.

FacebookTwitterLinkedIn

Docent Juulia Paavonens forskargrupp studerar utvecklingen av små barns sömn, sömnrytm och sömnkvalitet. Om barnens sömn i det tidiga skedet har man gjort endast få longitudinella undersökningar, även om sömnsvårigheter hos små barn är mycket vanliga.

Forskarna strävar efter att förbättra screeningen och behandlingen av sömnstörningar hos barn.

– Vi vill ta reda på hur vanliga sömnstörningar hos barn är och vilka faktorer som påverkar deras förekomst. Vi vill utveckla screeningen och behandlingen av sömnstörningar hos barn, säger Juulia Paavonen.

Sömn studeras också med tanke på barnets tidiga psykosociala utveckling. Forskare är också intresserade av hur sömnstörningar eventuellt förutsäger störningar i uppmärksamheten eller beteenderegleringen vid en senare ålder.

Olika sömnstörningar är enligt undersökningar mycket vanliga i tidig barndom och minskar långsamt mot två års ålder.

Ny information har fåtts om sambandet mellan familjens vardagliga rutiner och vanor för en bättre sömnkvalitet. Till exempel verkar regelbundna kvällsrutiner vara fördelaktiga för barnet redan i ett mycket tidigt skede.

Ibland är sömnsvårigheter förknippade med genetiska egenskaper eller drag som har att göra med temperamentet.

– Men familjens rutiner spelar ändå en roll. Alla barn med sömnproblem kan få hjälp att sova bättre genom att man fokuserar på hurdan vardagen ska vara för att bäst stödja just det här barnets sömn, påpekar Juulia Paavonen.

Föräldrar till små uppväckare kan lugnas av informationen från studien att nattuppvaknande i tidig barndom inte är förknippat med svagare kognitiv utveckling vid två års ålder.

Finns det några skillnader mellan flickors och pojkars sömn?

Paavonens grupp fokuserar i den epidemiologiska studien på att undersöka förekomsten av olika sömnstörningar och de riskfaktorer som påverkar dem. Information om förekomsten av sömnstörningar (svårigheter att somna, uppvakning på natten, mängden sömn) hos flickor och pojkar under de två första levnadsåren är på väg.

Senare kommer man i en longitudinell studie att undersöka hurdana sömnproblem hos barn som borde behandlas så tidigt som möjligt och vilka sömnstörningar är övergående problem.

Det kan vara lättande för barnfamiljer att veta hur vanligt det är med sömnproblem och vad som kan betraktas som en normal utveckling av barnets sömnrytm. Forskningsdata är också avsedda att vara lugnande, eftersom det kan finnas felaktiga uppfattningar som inte baserar sig på forskningsdata. Sådana är ofta extrema exempel på till exempel barn som sover exceptionellt bra eller särskilt dåligt.

Forskningsdata stöder också rådgivningsbyråernas arbete med att identifiera symtom hos barn och i rådgivningen till familjer. Utgående från forskningsresultaten kommer man i sinom tid producera informationsmöten, vårdanvisningar och material för familjer och yrkespersoner till exempel på Psykportens webbplats.

– Det är väldigt uppmuntrande för oss forskare att höra hur många familjer som har varit nöjda över sin möjlighet att delta i en studie som de anser vara viktig. De har orkat svara på våra långa enkäter flera gånger. Detta unika material ger oss värdefull information om många faktorer som påverkar barns välbefinnande.

I Juulia Paavonens forskargrupp ingår doktorander, postdoktorala forskare och avhandlingsförfattare.

I gruppen ingår läkare under specialistutbildning och läkare som specialiserat sig på pediatrik, psykiatri, barnpsykiatri, barnneurologi och gynekologi, samt medicine kandidater som avlägger sina grundläggande studier. I gruppen ingår också forskare i psykologi och socialpsykologi. Gruppen samarbetar aktivt med experter inom många områden.

Gruppen har successivt tagit form efter 2010, då insamlingen av data och nätverkandet med forskare inom området inleddes. Gruppen med entusiastiska forskare har ännu plats till exempel för forskare inom näringsvetenskap eller hälso- och sjukvård, eller för personer som avlägger fördjupade studier.

Silja Kosola, Nordens första docent i ungdomsmedicin, studerar ungdomars övergång från barnsjukhus till vårdenheter för vuxna. Dessutom undersöker hon betydelsen av skolläkares hälsoundersökningar och skolläkarens förhållande till skolfrånvaro.

Silja Kosolas forskargrupp samarbetar med forskare från många olika områden, experter såväl från flera medicinska specialiteter som från vård- och socialvetenskaper.

– Vi tror att forskningssamarbete bygger upp en gemensam förståelse för de ungas behov inom hälso- och sjukvården och gynnar därmed unga patienter, säger Silja Kosola.

Forskargruppens huvudsakliga forskningsämne är vårdens övergångsfas, dvs. transitionen från ett barnsjukhus till vårdenheter för vuxna. Kosola bekantade sig med ämnet redan i sin doktorsavhandling i professor Pakarinens forskargrupp.

– När jag undersökte långvariga vårdresultat av levertransplantationer hos barn fann jag att övergångsfasen inte hanteras särskilt väl någonstans och att viktiga forskningsdata i ämnet saknas.

En bra hantering av övergångsfasen är nu en av de viktigaste frågorna inom ungdomsmedicinen och har expanderat till undersökningen Silta (Bridge over troubled water) som genomförs i samarbete mellan två centrum: Nya barnsjukhuset och Forskningscentret för barnsjukdomar i Helsingfors samt Royal Children's Hospital och Centre for Adolescent Health i Melbourne. I Melbourne leds studien av professor Susan Sawyer.

De 253 finländska deltagarna i Silta-studien har nu rekryterats, men datainsamlingen i Australien pågår fortfarande. De unga följs upp under tre år och uppgifter samlas årligen in från ungdomarna själva och från patientjournaler samt slutligen också från vårdkostnaderna. Forskningsprotokollet förväntas publiceras i år.

Praktisk forskning som stöd för hälso- och sjukvården

Dessutom undersöker forskargruppen betydelsen av skolläkares hälsoundersökningar och skolläkarens roll i ingripandet i skolfrånvaro.

I många barnsjukdomar har forskningsarbetet avsevärt förbättrat vårdresultaten. Kosolas forskargrupp söker svar på mycket praktiska frågor. Hur kan vårdresultaten bibehållas även när patienterna når vuxen ålder? Vilket har mer inflytande på övergångsfasen, sjukdomens svårighetsgrad eller känslan av ens egen förmåga? Vilket typ av stöd behöver unga patienter som stöd för sitt ork?

– Vi strävar efter att producera forskningsbaserade data för att stödja hälso- och sjukvårdssystemet. Ungdomarna har alltför länge hamnat på efterkälken: deras behov av autonomi är större än hos små barn, men å andra sidan kan de ännu inte ta fullt ansvar för sin vård på samma sätt som vuxna.

Kosola började utforma sin forskargrupp efter att ha återvänt från en postdoktoral forskningsperiod vid Royal Children's Hospital i Melbourne 2016. Detta påskyndades avsevärt av ett stort stipendium som Medicinska stiftelsen beviljade Kosola för inrättandet av en forskargrupp 2019.

Kontaktuppgifter:

Docent Silja Kosola
silja.kosola (a) helsinki.fi

Docent Kristiina Aalto leder ett omfattande forskningsprojekt som fördjupar sig i olika områden inom barnreumatologi, uppföljningen av medicineringens effektivitet, kvalitetsfrågor, patientupplevelse samt kliniska studier och registerstudier.

Forskningen fokuserar på att utveckla vårdstrategier, bedöma vårdresponsen samt nätverka internationellt med andra sjukhus, kliniker och specialiteter. Prognosen för barnreumatism utreds i samarbete med HUS reumatismklinik för vuxna.

Forskargruppen utreder också för- och nackdelarna med användningen av biologiska läkemedel samt smidigheten i överföringsprocessen av barnreumatismpatienter till vuxenpatienter.

– Våra långtidsstudier har visat att barnreumatism orsakar en betydande sjukdomsbörda. Många barnreumatiker lider också i vuxen ålder av kronisk inflammation, nedsatt funktionsförmåga samt en viss grad av funktionsnedsättning. Vi strävar efter att uppdatera den här informationen, säger Kristiina Aalto.

Den långvariga uppföljningen av barnreumatism började redan i slutet av 1990-talet med Visa Honkanens och Pekka Lahdennes studier. Kristiina Aalto och Suvi Peltoniemi fortsätter studien.

Långsiktig uppföljning är viktig

Långtidsuppföljningen (BART-studien) undersöker hur prognosen för sjukdomen korrelerar med sjukdomens debutålder och andra egenskaper i sjukdomens initiala skede. I studien utreds utbildning, sysselsättning, socialt stöd, eventuell fysioterapi samt livskvalitet. BART-studien har också gett flest forskningsresultat.

I Finland omfattar den samnordiska BART-studien Ögonkliniken (studie relaterad till irit), Triangelsjukhuset (övergångsstudien), Kliniken för mun- och käksjukdomar (käkledsprojektet) samt gastroenterologer (tarmbesvär).

Forskargruppen för barnreumatism anser att det är viktigt att det nationella barnreumatismregistret används i stor utsträckning, till exempel vid bedömning av biologiska läkemedel. Projektet omfattar alla universitetssjukhus och de flesta centralsjukhusen.

Målet är att tillsammans med vuxenreumatismkliniken få ett sjukdomsspecifikt kvalitetsregister, till vilket uppgifter från Institutet för hälsa och välfärds, FPA:s och HILMO-register bifogas. I fortsättningen kan också biobanksuppgifter användas i registret.

Rehabiliteringsbehov hos barnreumatismpatienter

I en samarbetsstudie mellan Orton, Triangelsjukhuset och HUS Barnklinik bedöms övergången av barnreumatismpatienter till vuxensidan genom att bland annat kartlägga effekterna av medicineringen samt funktionshinder eller arbetsoförmåga.

I SANDRA-studien följer man upp hur patienterna mår och hur vården förverkligas via en mobiltelefon.

Multicenterstudien JADAS undersöker sjukdomsaktiviteten vid barnreumatism. Syftet är att göra sjukdomsaktivitetsmätaren till ett lättanvänt verktyg för att till exempel överväga medicineringens tillräcklighet. Studier pågår också om användningen av biologiska läkemedel vid behandling av barnreumatism.

Resultaten av alla studier har publicerats i internationella medicinska tidskrifter (PuBMed) samt vid internationella kongresser för barnreumatologi och reumatologi.

Kontaktuppgifter

Kristiina Aalto
HUS, Sjukvård för barn och unga 
kristiina.aalto(a)hus.fi 

Webbplats

http://bartinfo.net/nosper/

ORALPEDHEART är en randomiserad kontrollerad interventionsstudie som undersöker effekten av tidig rådgivning på hjärtsjuka barns munhälsa.

Det är känt från tidigare studier att särskilt barn med svåra medfödda hjärtfel har fler problem i munområdet än friska barn.

Samprojektet för tandvård och kardiologi för barn utreder på HUS om upprepad rådgivning i tidigt skede påverkar barnets munhälsa, behovet av återställande behandling, såsom tandfyllning, och rädslan för tandvård.

Studien undersöker också bakgrundsfaktorerna för munhälsa och behoven av att upprätthålla god munhälsa.

Hela familjen får stöd

Forskning som bedrivs i samarbete mellan olika specialiteter kan ha en betydande samhällelig och akademisk inverkan.

I den tvärvetenskapliga forskargruppen på fem personer ingår bland annat en doktor i barntandvård, en barnkardiolog samt en doktorand i munhälsovetenskap. Forskargruppen bildades 2016.

Medlemmarna i gruppen arbetar nu alla "under samma tak" på Nya barnsjukhuset. En kardiolog och en av barntandläkarna är bekanta redan från studietiden.

De undersöker effekterna av munhälsostöd och information för hjärtsjuka barn: Skiljer sig de hjärtsjuka barnens munvårdsvanor från friska barns, och är hjärtsjuka barn mer rädda för tandvård än andra barn? Dessutom studeras livskvaliteten relaterad till munhälsa och effekten av sondmatning (PEG) på oralmotoriska störningar, dvs. störningar i munnen och muskelfunktionen i ansiktet.

I studier som involverat särskilt barn med svåra medfödda hjärtfel har man konstaterat fler problem i munområdet än hos friska barn. Jämfört med en frisk kontrollgrupp har de till exempel mer karies, även om de skulle ha fått tilläggsfluoridering som förebyggande behandling. Därför borde till exempel rådgivning och stöd ges i ett allt tidigare skede, dvs. innan barnet får symtom, exempelvis hål i tänderna, säger My Blomqvist, som leder studien.

Munnens bakterier kan vara farliga för hjärtsjuka barn. När de kommer in i blodomloppet orsakar de ibland endokardit, dvs. inflammation i hjärtklaffarna och hjärtats innerhinna. Endokardit uppstår i samband med tandåtgärder, men det finns en risk också när tänderna borstas hemma, om barnet har ett stort antal bakterier i munnen som kommer in i blodomloppet.

Munhälsan hos barn med hjärtsjukdom har studerats också tidigare, men ur ett annat perspektiv. Interventionsstudier har fokuserat på en intensifierad kariesprevention i äldre åldersgrupper hos barn vars kariesbakterier redan har hunnit kolonisera i munnen.

– ORALPEDHEART-studien stödjer och informerar familjer till hjärtsjuka barn redan innan kariesprocessen börjar. Vi använder en återkommande motiverande intervjumetod som hjälp. Om metoden visar sig vara användbar kan vi även använda modellen i andra grupper med hög kariesrisk.

My Blomqvist betonar att syftet med studien är att förbättra munhälsan hos hjärtsjuka barn, men också att ta fram rekommendationer för munhälsovård. Familjerna skulle ha nytta av stöd och praktisk vägledning.

Till ORALPEDHEART-studien söks för närvarande hjärtsjuka barn.

Kontaktuppgifter

My Blomqvist
my.blomqvist@hus.fi
https://oralpedheart.webnode.fi

Docent, MD, EM Emmi Helles projekt studerar strukturella medfödda hjärtfel. Forskare letar efter orsakerna till dessa komplext ärvda hjärtfel i gener och miljöfaktorer.

Emmi Helle startade ett forskningsprojekt i Finland efter att 2017 ha återvänt från en postdoktoral period vid Stanford University i USA.

– Vi studerar särskilt defekterna på vänster sida av hjärtat. Dessa inkluderar hypoplastiskt vänsterhjärta (HLHS) och en bikuspidal aortaklaff. Ärftligheten hos medfödda hjärtfel är komplex. Även om man känner till vissa gener vars mutationer ensamma kan orsaka medfödda hjärtfel, uppkommer dessa defekter i de flesta fall sannolikt till följd av en interaktion mellan genetiska faktorer och miljöfaktorer, säger Emmi Helle.

Forskargruppen har samlat en forskningskohort på cirka 200 finländska patienter. Genvarianter som orsakar hjärtfel söks genom exomsekvensering. Dessutom har gruppen genomfört GWA-studier relaterade till hjärtfel i FinnGen-projektet.

– Vi studerar sjukdomsmekanismer med multipotenta stamceller (iPS) som gjorts av patienternas hudceller. Vi differentierar iPS-celler till hjärtmuskelceller och endotelceller i kärlväggen. Syftet är att undersöka enskilda genvarianters roll i uppkomsten av strukturella defekter i hjärtat, fortsätter Helle.

Det är känt att ett antal faktorer under graviditeten, såsom avvikelser i mammans sockermetabolism och övervikt hos mamman är riskfaktorer för medfött hjärtfel hos barnet. Helles grupp genomför också en registerstudie som använder finländska nationella register för att undersöka sambandet mellan mammans sjukdomar och medicinering under graviditeten och medfödda hjärtfel i en nationell forskningskohort som inkluderar alla barn födda i Finland mellan 2006 och 2016 och deras mödrar.

Pediatric Academic track-finansieringen har också haft en avgörande betydelse för Helles projekt. Samarbetspartner är bland annat akademiforskare Riikka Kivelä från Helsingfors universitet. Kiveläs grupp utvecklar nya metoder som skulle möjliggöra en sjukdomsmodellering med hjälp av stamceller. Forskarna är särskilt intresserade av cellsamodlingsmodeller.

Andra samarbetspartner är professor Timo Otonkoskis laboratorium vid Helsingfors universitet, professor Eero Kajanties forskargrupp vid Institutet för hälsa och välfärd, professor James Priests laboratorium vid Stanford University i Kalifornien och University of Washington Center for Mendelian Genomics i Seattle.   

Kontaktuppgifter

Emmi Helle
HUS, Sjukvård för barn och unga
emmi.helle(a)hus.fi

Länkar till studier

https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/endothelial-and-stem-cells-regulating-tissue-function

https://tuhat.helsinki.fi/portal/en/persons/emmi-helle(96acecb6-C170-4E26-852C-BA9ACE93A1A8).html

Barnkardiologen Taisto Sarkolas grupp utvecklar ultraljudsbaserade metoder för att studera hjärtats kärlstruktur hos barn. Gruppen letar också efter lösningar för att förhindra åderförkalkning redan i barndomen.

Utvecklingen av hjärt- och kärlsjukdomar i vuxen ålder börjar redan i barndomen och eventuellt under fosterperioden. Utvecklingen påverkas både av sjukdomar i barndomen och cirkulationsstörningar samt olika miljöfaktorer.

De egentliga hjärt- och kärlsjukdomarna som orsakar symtom är mestadels medfödda hos barn. De involverar vissa särdrag i blodcirkulationen och utmaningar i utvecklingen av cirkulationssystemet, vars effekter också studeras av Sarkolas grupp.

Forskarna utvecklar nya icke-invasiva metoder baserade på högupplöst ultraljud för diagnostiken av kärlsjukdomar hos barn och vuxna, såsom vaskulit. Lösningar söks också för att förebygga tidiga åderförkalkningsförändringar och olika uttryck av kardiovaskulära risker och åderförkalkning ända från barndomen.

En translationell forskargrupp har bildats under de senaste fem åren för att studera utvecklingen av blodkärl och hjärta hos barn. I gruppen ingår förutom den ansvariga forskaren även doktorander, postdoktorala forskare och studerande som avlägger fördjupade studier.

Gruppen samarbetar aktivt med tandvårdsenheten på HUS Barnklinik i interventionsprojektet för främjande av munhälsa hos barn med hjärtsjukdom (ORALPEDHEART). I MOHA-studien arbetar man tillsammans med diabetesläkare i ett interventionsprojekt som främjar vården av unga typ 1-diabetiker. Långtidseffekterna av cancerbehandlingar bedöms med cancerläkare i HSCT-studien.

Taisto Sarkolas grupp deltar med Folkhälsans forskningscenter i projekt för förebyggande av hjärt- och kärlsjukdomar (studierna RADIEL och SIVELU).

– Samarbetet med Folkhälsan är viktigt och har på ett betydande sätt främjat forskargruppens verksamhet, säger Sarkola.

Kontaktuppgifter

Taisto Sarkola
HUS, Sjukvård för barn och unga
taisto.sarkola(at)helsinki.fi

Docent i barnkardiologi Tiina Ojalas forskargrupp har arbetat för att utveckla icke-invasiva bilddiagnostiska metoder för undersökning av hjärtat för barn.

De bilddiagnostiska metoderna är centrala i planeringen av vård av hjärtsjuka barn. En hög kvalitet på bilddiagnostiska undersökningar av hjärtat är en viktig bestämmande faktor för nivån på diagnostiken och vårdnivån för hjärtfel.

– Allt utgår från patienten. Vårt primära mål är att minska den upprepade strålnings- och ingreppsbördan för patienter samt behovet av anestesi, som är avgörande för en invasiv bilddiagnostik. Det kommer också att leda till kostnadsbesparingar, säger forskningsgruppens ledare Tiina Ojala.

Gruppen har formats till en sammansvetsad multiprofessionell forskargrupp med hjärtradiologer och fysiker under de senaste tio åren. En del av samarbetspartner finns i Edmonton i Kanada, Göteborg i Sverige och i London i England. Hittills har fyra doktorsavhandlingar avlagts inom forskningsprojektet. I gruppen ingår tre doktorander.

Hemodynamiska MRI-undersökningar tas till en ny nivå

Gruppen har i form av ett resultatbonusprojekt inom hjärtenheten och radiologin vid HUS Sjukvård för barn och unga utvecklat kvaliteten på den hemodynamiska MRI-undersökningen.

– År 2017 utvecklade vi tillsammans med hjärtradiologen Laura Martelius och fysikern Juha Peltonen en omfattande cirkulatorisk MRI-undersökning, vars viktigaste målgrupp är patienter med ett enkammarhjärta. Vi utvecklade en screeningmetod för icke-invasiv bilddiagnostik för att undvika behov av onödiga invasiva undersökningar på patienter. Å andra sidan gör metoden det också möjligt att screena patienter som drar nytta av riktade invasiva ingrepp.

Hjärtmuskelsjukdomens genetik

Tillsammans med professor Anu Wartiovaara har gruppen också undersökt de genetiska orsakerna till hjärtmuskelsjukdomar hos finländska barn, som det tidigare har funnits endast lite information om. Resultaten av studien kan användas i kliniskt arbete, eftersom de gör det möjligt att bedöma patientens sjukdomsprognos.

Studien tilldelades Medix-priset för bästa kliniska studie 2019, och den har också lett till internationella samarbetsprojekt.

Bilddiagnostik för avstötning av hjärttransplantat

En ny utmaning är att undersöka möjligheterna med MRI-undersökning av hjärtat hos hjärttransplanterade patienter i diagnostiken för avstötning av transplantat.

– Det här är ett samarbete som utnyttjar hjärttransplantationsprogram för barn och vuxna och artificiell intelligens och där vi tillsammans med fysikerna Juha Peltonen och Lauri Lehmonen utvecklar hjärtmuskelns avstötningsdiagnostik som ett SparkFinland-projekt.

Om projektet lyckas skulle det minska antalet upprepade invasiva hjärtbiopsier och den tillhörande risken för komplikationer hos hjärttransplanterade patienter.

Kontaktuppgifter

Tiina Ojala
HUS, Sjukvård för barn och unga
tiina.h.ojala(a)hus.fi

Antalet hjärttransplanterade patienter ökar ständigt. Maria Hurskainen letar efter sätt som möjliggör en lång livslängd för hjärttransplantat, icke-invasiv uppföljning och individuell riktning av läkemedelsbehandlingar.

Hjärttransplantationer är den enda behandlingen för svår hjärtsvikt hos både barn och vuxna. Hjärttransplantatet fungerar dock under en begränsad tid, så det är viktigt att hitta sätt att förlänga transplantatets livscykel. Dessutom behövs nya uppföljningsmetoder, eftersom den nuvarande uppföljningen är belastande för patienterna. Den innebär många invasiva ingrepp, såsom hjärtvävnadsprover.

Maria Hurskainens forskargrupp undersöker vilka och hur cellulära mekanismer efter en hjärttransplantation gradvis leder till att transplantatet inte längre fungerar.

– Vår forskning kommer att ge betydande ny information om sjukdomsmekanismer, vilket kommer att möjliggöra utvecklingen av nya typer av uppföljningsmarkörer och individuell vård för hjärttransplanterade patienter. Vår forskning är dock experimentell, vilket innebär att eventuella nya markörer och effektmål för läkemedel som vi hittar i vår studie senare måste verifieras med stora patientdata, säger medicine doktor Maria Hurskainen, specialist inom barnsjukdomar.

Nya metoder för att följa upp hjärttransplantat

Maria Hurskainens forskargrupp inledde sin verksamhet 2020 och den kommer att utökas i takt med att forskningen fortskrider med kliniker inom kardiologi, hjärt- och thoraxkirurgi samt naturvetare. I gruppen ingår för närvarande en doktorand samt en laboratorietekniker och bioinformatiker.

Forskargruppen arbetar i ett transplantationslaboratorium som grundats på 1970-talet och som leds av professor Karl Lemström. På transplantationslaboratoriet har man länge utvecklat markörer för initial behandling och uppföljning av hjärttransplantationer.

Forskarna närmar sig cellbiologin och immunologin i hjärttransplantationer med hjälp av systembiologi. Encellsmetoder och systembiologi gör det möjligt att undersöka multifaktoriella sjukdomar på ett helt nytt sätt. Detta är i sin tur en förutsättning för utvecklingen av mer preciserad diagnostik och behandlingar.

– Vårt mål är att först utveckla processer som gör att encellsundersökningar av biopsiprover på hög nivå kan utföras rutinmässigt. Det långsiktiga målet är att genom en matematisk analys av den information som fåtts från encellsundersökningen bilda en ny typ av cellkarta för hjärtmuskelbiopsier, med hjälp av vilken vi kan undersöka förändringar som sker i sjukdomsprocesserna på cell- och molekylnivå.

Kontaktuppgifter

Maria Hurskainen
HUS Sjukvård för barn och unga
maria.hurskainen (at) hus.fi

Webbplats
https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/transplantation-laboratory

Barnhematologen Kirsi Jahnukainens grupp studerar hur fertiliteten bevaras hos personer som insjuknat i cancer i barn- eller ungdomen. Känsligheten för efterverkningarna av strål- och cytostatikabehandling som ges i samband med en stamcellstransplantation varierar.

Syftet med det nationella programmet är att trygga fertiliteten hos unga och barnpatienter och att tillhandahålla kvalitetskontroll för frysta gonadvävnader.

Forskningen bedrivs som ett translationellt samarbete mellan kliniker och grundforskare. Kirsi Jahnukainens grupp är en del av det större samnordiska laboratoriet Nordfertil.

– Samarbete är styrka. Det har gjort oss till en internationellt betydelsefull aktör inom vårt område. Våra experter är eftertraktade föreläsare och medlemmar i rekommendationsarbetsgrupper runt om i världen, säger Jahnukainen.

Gonadprover samlas in från barnpatienter före cancerbehandlingarna. Forskarna undersöker mekanismen genom vilken cancerbehandlingen skadar ett barns äggcellslager och spermieproduktionens stamceller. Studien undersöker också återhämtningen av spermiebildningen och de biomarkörer som förutsäger den.

– Vi är intresserade av den individuella känsligheten för skador i könscellerna och fertilitetseffekter hos barn med cancer. Cancer- och stamcellstransplantationsbehandlingar orsakar fortfarande betydande biverkningar i den akuta fasen, men också en betydande risk för sena effekter, såsom infertilitet, för tidigt åldrande och skröplighet, säger Kirsi Jahnukainen.

Experimentella behandlingar

Känsligheten för sena effekter av behandlingen är dock individuell. Infertilitet orsakad av cancerbehandlingar kan för närvarande behandlas, men metoden är fortfarande experimentell hos barnpatienter. I behandlingen fryser man ned gonadvävnad före cancerbehandlingarna.

Jahnukainens grupp har redan tidigare i stor utsträckning kartlagt efterverkningarna och svårighetsgraden av cancerbehandling och stamcellstransplantationsbehandling i barndomen och undersökt kvaliteten på arkiverade gonadbiopsier.

– I fortsättningen kommer vi att studera färska gonadprov med experimentella laboratoriemetoder och från blodprov undersöka den ärftliga variationen som relaterar till cancerbehandlingens och stamcellstransplantationens mottaglighet för toxicitet.

Framtiden kommer att visa om metoder för att mogna barnens gonadvävnad kan hittas, antingen överförd tillbaka till patienten eller i odlingsförhållanden. Nya metoder söks också för riskbedömningen av toxicitet och efteruppföljning.

– Resultaten från studien kan användas för att förbättra kvaliteten på fryst gonadvävnad och öka möjligheterna att använda konserverad vävnad senare vid patientens infertilitetsbehandlingar. Studien hjälper också till att bedöma om patienten har nytta av att bevara fertiliteten. Vi kan också bättre identifiera patienter som har särskild nytta av en individanpassad behandling och uppföljningen av efterverkningar.

Information om sena effekter

Kirsi Jahnukainens grupp har utrett de sena effekterna hos patienter som fått stamcellstransplantationsbehandling som barn på Helsingfors Barnklinik och Huddinge sjukhus.

Efter tjugo års uppföljning diagnostiserades 80 procent av patienterna med två eller flera följdtillstånd och hälften av patienterna med minst ett svårt följdtillstånd. Antalet följdtillstånd ökar när uppföljningsperioden blir längre.

Gruppen har också undersökt livskvaliteten, den sexuella hälsan, skeletthälsan samt fetma och metabola riskfaktorer hos unga män som vårdats på Helsingfors Barnklinik på grund av akut lymfoblastisk leukemi i barndomen.

Tjugo år efter leukemibehandlingarna har män som tillfrisknat från leukemi ökat kroppsfett och försämrad skeletthälsa jämfört med köns- och åldersstandardiserade kontroller. Livskvaliteten har försämrats, särskilt när det gäller fysisk kondition, och tillfredsställelsen med det sexuella livet minskar snabbare än hos åldersstandardiserade kontroller.

– Vi har också funnit att ett betydande antal patienter som fick en autolog stamcellstransplantation i barndomen har indikationer på arteriell sjukdom, avvikelse i hjärtmuskelfunktionen och för tidigt åldrande och skröplighet.

På Helsingfors Barnklinik har man hos unga flickor undersökt kvaliteten på äggstocksbiopsier som samlats in före en steriliserande behandling. Cytostatikabehandlingar minskade folliklarnas vitalitet och mognad i odlingsförhållanden.

Leukemibehandling före en testikelbiopsi har visat sig förstöra testikelns spermatogenetiska stamceller och minska kvaliteten på testikelvävnaden som frysts ner för att bevara fertiliteten.

Kirsi Jahnukainens grupp är verksam i Helsingfors och Stockholm. I gruppen i Helsingfors ingår en doktorand och tre postdoktorala forskare. I Stockholm arbetar en doktorand, postdoktoral forskare samt en seniorforskare. Forskargruppens medlemmar har specialkompetens inom barnsjukdomar, barnhematologi och -onkologi, barnendokrinologi och reproduktionsbiologi.

Gruppen inledde sin verksamhet 2002 vid institutionen för fysiologi vid Åbo universitet och Åucs Barnklinik. Verksamheten breddades 2008 till Helsingfors och Stockholm.

Kim Vettenranta, professor i cell- och blodtransfusionsterapier, och hans nya forskargrupp studerar banbrytande riktade cellterapiformer hos barn med cancer och allvarliga immunologiska sjukdomar. Den andra gruppen studerar haploidentisk stamcellstransplantation hos njurtransplanterade patienter. Båda grupperna samarbetar med Finlands Röda Kors Blodtjänst.

Som ett led i introduktionen av moderna, riktade cellterapier studerar Vettenrantas grupp så kallade naturliga mördarceller (NK-celler) vid allogen stamcellstransplantation.

– Vi är särskilt intresserade av möjligheterna att använda NK-celler som produceras från tredje parters placentablodenheter (CB) hos patienter med leukemi eller annan cancersjukdom, även utan allogent benmärgsbyte, säger Vettenranta.

Enligt Vettenranta är det särskilt fascinerande att ta reda på om NK-cellprodukt kan produceras från placentablodenheter, som skulle kunna användas för barnpatienter vid behandling av akut myeloisk och lymfoblastisk leukemi med dålig prognos. Hos vuxna undersöks samma sak förutom vid lymfoblastisk leukemi också i multipelt myelom.

Framtiden finns i CAR-T-cellterapi?

Även botande behandling söks för barncancersjukdomar med dålig prognos, såsom neuroblastom och sarkom.

I CAR-T-cellterapi- och forskningsprogrammet strävar man efter att producera genetiskt modifierade CAR-NK-celler för både vuxna och barnpatienter. Den nya forskargruppen inleder sin verksamhet vid Röda Korsets Blodtjänsts (VPU) laboratorium. I gruppen ingår landets ledande HLA- och NK-cellspecialister.

I den andra gruppen studeras toleransen som ett haploidentiskt stamcellstransplantat ger hos barnpatienter som får ett njurtransplantat i mycket tidig barndom från sin förälder. I samprojektet deltar professor Hannu Jalankos och docent Timo Jahnukainens grupp som undersöker njursjukdomar och organtransplantationer samt docent Samppa Ryhänen från gruppen för blod- och cancersjukdomar samt stamcellstransplantation.

– Vi vill utveckla en behandling genom vilken man kunde undvika en långvarig, immunsuppressiv medicinering vid njurtransplantationer. Vi studerar tolerans och immunitet i samarbete med Blodtjänstens forskare.

I sina doktorsavhandlingar studerar två blivande barnläkare från Kim Vettenrantas tidigare forskargrupp de immunologiska komplikationer som är förknippade med allogena stamcellstransplantationer i barndomen samt den immunologiska återhämtningen.

Kontaktuppgifter

Kim Vettenranta
HUS, Sjukvård för barn och unga
kim.vettenranta(a)hus.fi

Professor Markku Heikinheimos forskargrupp och dess samarbetsnätverk studerar flera utvecklingsrelaterade och endokrinologiska sjukdomar samt cancersjukdomar. Av särskilt intresse är GATA-proteiner som styr utvecklingen och funktionen hos många organ.

För närvarande letar gruppen efter svar på två sällsynta leversjukdomar hos barn: gallvägsatresi och hepatoblastom. Gruppen studerar också sjukdomar i könsorganen, såsom äggstocks- och testikelsjukdomar och infertilitet samt maligna och sällsynta groddcellstumörer hos barn.

Inom den translationella studien undersöker Heikinheimos grupp uppkomstmekanismerna för sjukdomarna och nya uppföljnings- och behandlingsformer. Genregleringen är central under celltillväxten och utvecklingen.

– Vi studerar särskilt de faktorer som styr genavläsningen, proteiner som kallas transkriptionsfaktorer. Dessa inkluderar också GATA-proteiner, vars interaktionsnätverk och verkningsobjekt vi försöker utreda mer detaljerat, berättar professor Heikinheimo.

Nya behandlingar för allvarliga sjukdomar som mål

I studierna används djurmodeller, cellodlingar och omfattande patientprover och kliniska data. Det inledande målet är att få en djupare förståelse för sjukdomens patofysiologi och att förbättra diagnostiken och uppföljningen av sjukdomar. I framtiden är målet att utveckla nya behandlingar för dessa sällsynta sjukdomar.

Forskarna har redan klargjort GATA-faktorernas roll i utvecklingen av matsmältningskanalen, binjurarna och könsorganen, liksom i utvecklingsstörningar och cancersjukdomar.

Heikinheimos grupp har visat att GATA6-proteinet är involverat i den patologiska differentieringen av leverceller vid gallvägsatresi. Gallvägsatresi är en allvarlig medfödd utvecklingsstörning i leverns yttre gallvägar.

Gruppen kommer härnäst att studera detta fenomen i en musmodell. I det andra projektet studerar man mer omfattande förändringen i genuttrycket hos patienter med gallvägsatresi.

– Vi studerar också tre cancersjukdomar. När det gäller hepatoblastom har vi undersökt GATA-proteinernas roll vid programmerad celldöd och i den epitelial-mesenkymala transitionen. Det pågår också forskning om hormonberoendet i granulosacellstumörer i äggstocken och förekomsten av gener relaterade till spridning och återfall av denna cancerform, säger Heikinheimo.

I samarbete med forskare vid universitet i Washington har även genregleringen av groddcellstumörer hos barn studerats.

Gruppens styrka är ett omfattande samarbetsnätverk

Den forskargrupp som Markku Heikinheimo grundade i mitten av 1990-talet har redan haft 20 doktorander. I den nuvarande gruppen på cirka tio personer är en del läkare till sin grundutbildning, en del är biologer. I gruppen ingår redan mer erfarna forskare i postdoktorala skedet, doktorander samt studerande som arbetar med sin avhandling.

Läkarna som arbetar i gruppen är under specialisering eller har examen som barnläkare eller gynekologer, samt som laboratorieläkare, neurologer, onkologer och radiologer.

En av gruppens styrkor är ett nära samarbete med andra specialiteter, såsom fysiologi, patologi, gynekologi och barnkirurgi, med forskare från olika fakulteter vid Helsingfors universitet, universitet i Finland samt utländska universitet och forskningsinstitut.

– Vår viktigaste samarbetspartner sedan grundandet av vår grupp har varit professor David B. Wilsons forskargrupp vid Washington University i St. Louis, som många av våra forskare har besökt eller arbetat i också under längre perioder när de arbetat med sin doktorsavhandling.

Kontaktuppgifter

Markku Heikinheimo
HUS, Sjukvård för barn och unga
markku.heikinheimo(a)helsinki.fi

Webbplats

https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/developmental-and-tumor-biology-research-group

Länkar till studier
Forskningsportalen TUHAT

Twitter
@MarkkuHeikinhe1

Professori Markku Heikinheimon tutkimusryhmä tutkii yhteistyöverkostonsa kanssa useita kehityksellisiä ja endokrinologisia tauteja sekä syöpätauteja. Erityisen kiinnostuksen kohteena ovat monien elinten kehitystä ja toimintaa ohjaavat GATA-proteiinit.

Tällä hetkellä ryhmä etsii vastauksia kahteen lasten harvinaiseen maksasairauteen: sappitieatresiaan ja hepatoblastoomaan. Ryhmä tutkii myös sukupuolielinten sairauksia, kuten munasarjan ja kivesten sairauksia ja hedelmättömyyttä sekä lasten pahanlaatuisia ja harvinaisia itusolukasvaimia.

Heikinheimon ryhmä selvittää translationaalisessa tutkimuksessa sairauksien syntymekanismeja ja uusia seuranta- ja hoitomuotoja. Geenien säätely on keskeistä solukasvun ja kehityksen aikana.

– Tutkimme erityisesti geeniluentaa ohjaavia tekijöitä, proteiineja, joita kutsutaan transkriptiotekijöiksi. Niitä ovat myös GATA-proteiinit, joiden vuorovaikutusverkostoja ja toiminnan kohteita pyrimme tarkemmin selvittämään, professori Heikinheimo kertoo.

Tavoitteena uudet hoidot vaikeisiin sairauksiin

Tutkimuksissa hyödynnetään eläinmalleja, soluviljelmiä sekä kattavia potilasnäytteitä ja kliinisiä tietoja. Tavoitteena on ensin ymmärtää syvemmin sairauksien patofysiologiaa ja parantaa sairauksien diagnostiikkaa ja seurantaa. Tulevaisuudessa tavoitteena on kehittää uusia hoitoja näihin harvinaisiin sairauksiin.

Tutkijat ovat jo selvittäneen GATA-tekijöiden roolia ruuansulatuskanavan, lisämunuaisen ja sukuelinten kehityksessä ja kehityshäiriöissä ja syövässä.

Heikinheimon ryhmä on osoittanut, että GATA6-proteiini osallistuu sappitieatresiassa maksasolujen patologiseen erilaistumiseen. Sappitieatresia on vakava synnynnäinen maksan ulkoisten sappiteiden kehityshäiriö.

Seuraavaksi ryhmä tutkii tätä ilmiötä hiirimallissa. Toisessa projektissa tutkitaan laajemmin geenien ilmentymisen muutosta sappitieatresiapotilailla.

– Tutkimme myös kolmea syöpätautia. Hepatoblastoomassa olemme selvittäneet GATA-proteiinien osuutta ohjelmoidussa solukuolemassa ja epiteliaalis-mesenkymaalisessa transitiossa. Meneillään on myös tutkimus munasarjan granuloosasolukasvainten hormoniriippuvuudesta sekä tämän syövän leviämiseen ja uusiutumiseen liittyvien geenien ilmentymistä, Heikinheimo toteaa.

Yhteistyössä Washingtonin yliopiston tutkijoiden on selvitetty myös lasten itusolukasvainten geeninsäätelyä.

Ryhmän vahvuutena laaja yhteistyöverkosto

Markku Heikinheimon 1990-luvun puolivälissä perustamassa tutkimusryhmässä on ollut jo 20 tohtorikoulutettavaa. Nykyisessä noin kymmenen henkilön ryhmässä osa on peruskoulutukseltaan lääkäreitä, osa biologeja. Ryhmään kuuluu jo kokeneempia postdoc -vaiheen tutkijoita, väitöskirjatyöntekijöitä sekä opinnäytetyötään tekeviä opiskelijoita.

Ryhmässä työskentelevät lääkärit ovat erikoistumassa tai valmistuneet lastenlääkäreiksi tai gynekologeiksi sekä laboratoriolääkäreiksi, neurologeiksi, onkologeiksi ja radiologeiksi.

Yksi ryhmän vahvuus on tiivis yhteistyö muiden erikoisalojen, kuten fysiologian, patologian, naistentautien ja lastenkirurgian kanssa, HY:n eri tiedekuntien tutkijoiden, Suomen yliopistojen sekä ulkomaisten yliopistojen ja tutkimusinstituuttien kanssa.

– Tärkein yhteistyökumppanimme ryhmämme perustamisesta alkaen on ollut professori David B. Wilsonin tutkimusryhmä Washington University in St. Louis:ssa, jossa monet tutkijoistamme ovat vierailleet tai työskennelleet pidempiäkin jaksoja väitöskirjatyönsä aikana.

Yhteystiedot

Markku Heikinheimo
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
markku.heikinheimo(a)helsinki.fi

Kotisivut

https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/developmental-and-tumor-biology-research-group

Linkit tutkimuksiin
TUHAT-tutkimusportaali

Twitter
@MarkkuHeikinhe1

Barnkliniken har flera pågående studier, från små prematurer till spädbarn. Professor Sture Anderssons grupp använder maskininlärning för att undersöka vårdresultaten för små prematurer.

Vården av små prematurer är komplex och dyr.
På HUS Barnklinik finns redan nu uppgifter om mer än tvåtusen små prematurer dokumenterade i digitalt format.

– Med hjälp av big data-teknik kan vi identifiera händelser hos små prematurer som predisponerar dem för komplikationer. Vi utvecklar AI-baserade algoritmer för att bättre kunna förutsäga dessa komplikationer, säger Sture Andersson.

Resultaten av studien skapas genom att kombinera data från den kliniska uppföljningen av små prematurer, bilddiagnostiska undersökningar (t.ex. MRI av centrala nervsystemet) och olika register (Små prematurer, Hilmo, FPA). Detta kräver både klinisk kompetens och kunskap om IT och AI-teknik.

– Det digitala informationssystemet på Barnklinikens neonatala intensivvårdsavdelning innehåller även internationellt omfattande och noggrant dokumenterat material om små prematurer. Dessutom möjliggör den omfattande registerverksamheten i Finland en uppföljning av patienterna, säger Andersson.

Syftet med studien är att förbättra vårdkvaliteten och införa nya diagnostiska metoder.

Gruppen startades 2012 och samarbetar med Aalto-universitetet och HUS IT-avdelning. 2013–2017 studerade gruppen förutsägbarheten av sepsis hos prematurer tillsammans med IBM.

Hur mycket D-vitamin behöver ett spädbarn?

Professor Sture Anderssons och professor Outi Mäkities forskargrupp studerar effekterna av D-vitamin särskilt på spädbarns skelett, barnets tillväxt, motståndskraft och infektioner samt den psykiska utvecklingen.

– D-vitaminet påverkar de flesta av våra celler, och det har särskilt i barndomen betydande effekter på skelettet, liksom på immuniteten och tillväxten. Vi studerar vad som är en tillräcklig D-vitaminnivå för att ge positiva hälsoeffekter hos spädbarn, säger Sture Andersson.

I en klinisk prövning (VIDI) fick 975 friska barn antingen 10 mikrogram eller 30 mikrogram D-vitamin per dag från två veckors ålder till två års ålder. Provet visade att när det gäller skelettutveckling och begränsning av antalet infektioner var 10 mikrogram D-vitamin per dag för spädbarn lika bra som en högre dagsdos.

I fortsättningen kommer forskarna statistiskt att studera i samma kohort effekten av D-vitamin på allergier, vaccinationsresponsen, virus- och bakteriekolonisationen och barnets psykosociala utveckling.

– I Finland räcker det med ett normalt D-vitamintillskott på 10 mikrogram från två veckors ålder till två års ålder, och därmed är en tilläggsdos inte till nytta för barnet.

Nio publikationer om projektet har hittills publicerats. Forskargruppen, som startades 2010, har expertis inom neonatologi, barnendokrinologi, infektionssjukdomar, nutrition och genetik.

Transport av luftvägsvätska

I en unik studie undersöker Sture Andersson, professor i neonatologi och Olli Pitkänen-Argillander, barnkardiolog, med sin forskargrupp transporten av luftvägsvätska hos nyfödda och dess roll i lungödem efter hjärtkirurgi hos riktiga patienter.

Tidigare har sådana fysiologiska händelser studerats huvudsakligen på cellplattformar eller hos djur.

Andersson och Pitkänen-Argillander och den translationella forskargruppen medför grundforskarens observationer till undersökningen av patienter och friska människor. Redan i slutet av 1990-talet började de studera transporten av luftvägsvätska hos nyfödda. I detta skede anpassar sig först den nyfödda från ett liv inne i livmodern till att andas luft.

Avgången av fostervätska från lungorna är nödvändig för en nyfödd.

På 2010-talet började gruppen under ledning av barnkardiologen Pitkänen-Argillander undersöka vilken roll vätsketransporten från luftvägarna spelar i utvecklingen av och återhämtningen från lungödem efter barnhjärtkirurgi. Docent Otto Helve har utvidgat sin forskning om vätsketransporten från luftvägarna till att omfatta också infektionssjukdomar hos barn. Dessutom bedrivs forskningssamarbete med neonatologer, lungläkare och hjärtanestesiologer på HUS Barnklinik.

– Vätsketransporten baserar sig huvudsakligen på den av natriumjoner förorsakade osmotiska transporten av vatten från luftrummet mot det interstitiella rummet och vidare in i blodomloppet och lymfcirkulationen. Vi studerar alveolarepitela kanalen som transporterar natriumjoner med jonflödesmätningar av slemhinnan och genetiska tekniker, säger Pitkänen-Argillander.

Viktiga genfynd

Gruppen har i början av 2000-talet gått i bräschen för att upptäcka den gen som kodar den luftvägsepiteliala ENaC-kanalen. Forskargruppen har också redan bevisat att hos prematurer och vid respiratoriskt distressyndrom hos nyfödda (RDS) är vätsketransporten i luftvägarna underutvecklad, och att lungvätskan bedömt med en ultraljudsundersökning av lungorna avlägsnas långsammare efter ett kejsarsnitt än efter en vaginal förlossning.

Barn med ett cyanotiskt medfött hjärtfel har en större risk att utveckla lungödem efter hjärtkirurgi. Mängden lungvätska efter hjärtkirurgi kan bedömas förutom med thorax-bild också med en ultraljudsundersökning av lungorna.

Fascinerande forskningsfrågor

Forskarna vill bland annat ta reda på om ultraljudsundersökning av lungorna skulle kunna användas för att bedöma lungvätskan i det kliniska patientarbetet.

Gruppen letar också efter svar på inflammationsmediatorernas roll vid postoperativa hjärtkirurgiska tillstånd. Och hur uppträder könsskillnaden i genexpressionen i de centrala transportkanalerna? Pojkar är kända för att vara mer mottagliga för andningsproblem som nyfödda.

I forskningspilotprojektet undersöker man transporten av vätska i luftvägarna och avvikelser hos spädbarn med RS-virusinfektion. Och hurdan roll spelar Cl-jonkanalerna i den postnatala avgången av lungvätska?

– Eftersom det går snabbt och enkelt att undersöka lungorna med ultraljud hoppas vi att det i framtiden ska vara en del av det dagliga arbetet på intensivvårdsavdelningarna för både nyfödda och större barn, säger Pitkänen-Argillander.

I forskargruppen ingår för närvarande en doktorand, postdoktorala forskare och en seniorforskare. En erfaren laborant arbetar på Biomedicums laboratorium.

Kontaktuppgifter

Sture Andersson
HUS, Sjukvård för barn och unga
sture.andersson(a)hus.fi

Olli Pitkänen-Argillander
HUS, Sjukvård för barn och unga
olli.pitkanen-argillander(a)hus.fi

Länkar till studier

Assessment of extravascular lung water by ultrasound after congenital cardiac surgery. Pediatr Pulmonol. 2017 Mar;52(3):345-352. doi: 10.1002/ppul.23531.

Chronic Hypoxemia in Children With Congenital Heart Defect Impairs Airway Epithelial Sodium Transport. Pediatr Crit Care Med. 2016 Jan;17(1):45-52. doi: 10.1097/PCC.0000000000000568.

Lung Ultrasound and Static Lung Compliance during Postnatal Adaptation in Healthy Term Infants. Neonatology. 2015;108(4):287-92. doi: 10.1159/000438453. 

Duration of gestation and mode of delivery affect the genes of transepithelial sodium transport in pulmonary adaptation. Neonatology. 2015;107(1):27-33. doi: 10.1159/000363729.

Delayed lung liquid absorption after cesarean section at term.  Neonatology. 2013;104(2):133-6. doi: 10.1159/000351290. 

Expression of the epithelial sodium channel in airway epithelium of newborn infants de-pends on gestational age. Pediatrics. 2007 Dec;120(6):1311-6. 

Postdoktorala forskaren Antti Kyrönlahti studerar den sällsynta gallvägsatresin, dvs. medfödd gallvägsbrist och stamcellstransplantationer hos barn.

Arbetet förutsätter goda samarbetsrelationer. I professor Markku Heikinheimos forskargrupp har Kyrönlahti etablerat goda samarbetsrelationer både i Finland och utomlands. Hans egna postdoktorala perioder i Frankfurt och St. Louis sporrar uppkomsten av nätverk utomlands.

I gallvägsatresiprojektet används även internationellt unikt budbärar-RNA-sekvenseringsmaterial, vars analys redan påbörjats.

I samarbete med professor Markku Heikinheimo och Mikko Pakarinen, professor i barnkirurgi som omfattande studerat gallvägsatresi, undersöker Kyrönlahti varför bindväv samlas i levern hos barnpatienter efter en lyckad Kasai-operation.

Kasai-operationen är ofta framgångsrik och utlöser kolestas hos de flesta barnpatienter där gallflödet är hämmat. Leverfibrotisering på grund av gallvägsatresi är den vanligaste orsaken till levertransplantationer hos små barn.

– Om vi kunde identifiera de faktorer som orsakar leverfibros och ansamlingen av bindväv efter en Kasai-operation skulle vi kunna utveckla nya läkemedel för dessa patienter. Det skulle kunna minska behovet av levertransplantationer i framtiden, säger Antti Kyrönlahti.

Hos patienter med gallvägsatresi har Kyrönlahtis grupp redan identifierat två signaltransduktionsvägar som verkar vara överaktiva även efter Kasai-operationen. För närvarande undersöker forskarna sambandet mellan dessa signalvägar och leverfibrotisering.

Forskning i haploidentisk stamcellstransplantation

I det andra projektet studerar Antti Kyrönlahti tillsammans med docent Eliisa Kekäläinen, som arbetar inom forskningsprogrammet för immunbiologi vid Helsingfors universitet, utvecklingen av barns immunförsvar efter en haploidentisk stamcellstransplantation.

De håller på att starta ett samarbetsprojekt med universitetssjukhuset i Frankfurt. Kim Vettenranta, professor i cellterapi och transfusionsmedicin, har en viktig roll som projektets möjliggörare.

Med stöd av Stiftelsen för pediatrisk forskning har Kyrönlahti vistats i Frankfurt för att fördjupa sina kunskaper om haploidentiska stamcellstransplantationer och för att planera detaljerna i samarbetsprojektet.

I en haploidentisk stamcellstransplantation behandlas transplantatet innan det överförs till patienten. I den teknik som oftast används hos barnpatienter avlägsnas de flesta mogna T- och B-cellerna från transplantaten.

– Haplotransplantattekniken är fortfarande ganska ny. Det verkar dock som att patienterna upplever betydligt färre antivärdreaktioner från transplantatet, vilket i värsta fall kan leda till betydande problem efter en annars framgångsrik stamcellstransplantation. Därför behöver vi ny information om uppkomsten av antivärdreaktioner, säger Kyrönlahti.

Kontaktuppgifter

Antti Kyrönlahti
HUS, Sjukvård för barn och unga
antti.kyronlahti(a)hus.fi

Professor Kaija-Leena Kolhos forskargrupp undersöker uppkomsten av snabbt ökande inflammatoriska tarmsjukdomar och försöker hitta markörer för att förutsäga sjukdomens uppkomst och följa upp dess utveckling.

Ungefär en av tre patienter lider av en allvarlig form av sjukdomen, vars behandling kräver dyra läkemedel som påverkar kroppens försvarssystem. Inflammatoriska tarmsjukdomar är det viktigaste forskningsobjektet inom barngastroenterologi. För närvarande har nästan en procent av befolkningen i Finland redan diagnostiserats med IBD (IBD = Inflammatory Bowel Diseases). Orsakerna till den snabba ökningen av sjukdomen är okända.

Enligt professor Kolhos undersökning ökar användningen av antibiotika i tidig barndom risken för att utveckla Crohns sjukdom i barndomen och ungdomen. I undersökningen användes data från FPA:s register över läkemedelsinköp.

Gruppen undersöker för närvarande också långtidseffekter av antibiotika på barnens tarmmikrobiom, dvs. normalfloran.

HELMi undersöker utvecklingen av mikrobiomet

Kaija-Leena Kolhos grupp undersöker tillsammans med docent Anne Salonen, FD Katri Korpela och professor Willem de Vos utvecklingen av mikrobiomet hos små barn iHELMi-studien (Healthy Early Life Microbiome). Studien inleddes 2016.

Studien undersöker hur tarmmikrobiomet och de faktorer som formar det är relaterat till barnets hälsa och välbefinnande. Syftet är att identifiera variationer i det friska mikrobiomet och att identifiera förändringar som kan förutse en sjukdomsrisk.

Mer än 1 000 familjer har rekryterats till studien före barnets födelse. Vid tre månaders ålder omfattas fortfarande 96 procent av barnen i studien, och 92 procent ännu vid ett års ålder.

Den första fasen av HELMi-studien avslutas i mars 2020. Forskningsprotokollet har publicerats: BMJ Open Cohort profile: Finnish Health and Early Life Microbiota (HELMi) longitudinal birth cohort. 2019 Jun 27;9(6):e028500.

– Dessutom studerar vi också andra sjukdomshelheter inom barngastroenterologi, med särskild fokus på långsiktig överlevnad, säger Kaija-Leena Kolho.

Den kliniska translationella studien bedrivs i samarbete med flera olika forskningsenheter både i Finland och internationellt. Flera doktorsavhandlingar har avlagts i forskargruppen, doktorsavhandlingar i olika skeden pågår och några studerande avlägger sina fördjupade studier.

Kontaktuppgifter

Kaija-Leena Kolho
kaija-leena.kolho@helsinki.fi
+358 50 566 1442